Midostaurin (PKC412) es un inhibidor oral de la tirosina quinasa multidirigido que inhibe múltiples quinasas, incluyendo FLT3, KIT, PDGFR y VEGFR (IC50 = 22-500nM) [1-2]. Midostaurin inhibe competitivamente la unión del ATP a las quinasas, bloqueando así la proliferación de células tumorales y promoviendo la apoptosis[3]. Midostaurin se usa comúnmente para tratar la leuceia mieloide aguda (AML) que alberga mutaciones FLT3 [4].
En las células mononucleares de la sangre periférica (PBMCs), Midostaurin (1µM; 72h) redujo significativamente la población de células T de CD4+CD25+FOXP3+ y la expresión de mRNA de FOXP3 en PBMCs [5]. En las células MDA -MB-468, Midostaurin (1µM; 72h) inhibe directamente las quinasas A y B de Aurora y, posteriormente, reduce la viabilidad celular en las células TNBC[6]. En las células HMC-1, ponatinib coopera con Midostaurin (0-0.1µM; 48h) para inducir la inhibición del crecimiento y la apoptosis [7].
En el modelo de ratón de tumor de xenoinjerto de células CT26, el tratamiento con Midostaurin (100mg/kg; po; 7d) inhibió significativamente el crecimiento tumoral [8]. En el modelo de ratón de tumor de xenoinjerto de células HL-60, el ácido retinoico All-trans combinado con el tratamiento con Midostaurin (50mg/kg; po; 10d) inhibió significativamente el crecimiento tumoral [9].
References:
[1]. Fabbro D, Buchdunger E, Wood J, et al. Inhibitors of protein kinases: CGP 41251, a protein kinase inhibitor with potential as an anticancer agent[J]. Pharmacology & therapeutics, 1999, 82(2-3): 293-301.
[2]. Fabbro D, Ruetz S, Bodis S, et al. PKC412-a protein kinase inhibitor with a broad therapeutic potential[J]. Anti-cancer drug design, 2000, 15(1): 17-28.
[3]. Gallogly M M, Lazarus H M, Cooper B W. Midostaurin: a novel therapeutic agent for patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia and systemic mastocytosis[J]. Therapeutic advances in hematology, 2017, 8(9): 245-261.
[4]. Levis M. Midostaurin approved for FLT3-mutated AML[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2017, 129(26): 3403-3406.
[5]. Gutierrez L, Jang M, Zhang T, et al. Midostaurin reduces regulatory T cells markers in acute myeloid leukemia[J]. Scientific reports, 2018, 8(1): 17544.
[6]. Kawai M, Nakashima A, Kamada S, et al. Midostaurin preferentially attenuates proliferation of triple-negative breast cancer cell lines through inhibition of Aurora kinase family[J]. Journal of biomedical science, 2015, 22(1): 48.
[7]. Gleixner K V, Peter B, Blatt K, et al. Synergistic growth-inhibitory effects of ponatinib and midostaurin (PKC412) on neoplastic mast cells carrying KIT D816V[J]. Haematologica, 2013, 98(9): 1450.
[8]. Lai C T, Chi C W, Wu S H, et al. Midostaurin modulates tumor microenvironment and enhances efficacy of anti-PD-1 against colon cancer[J]. Cancers, 2022, 14(19): 4847.
[9]. Lu H, Weng X, Sheng Y, et al. Combination of midostaurin and ATRA exerts dose-dependent dual effects on acute myeloid leukemia cells with wild type FLT3[J]. BMC cancer, 2022, 22(1): 749.