PD 146176

PD 146176 es uno de los inhibidores potentes y selectivos de la reticulocito 15-LOX-1 [1]. PD 146176 inhibió la actividad de h-15-LOX-1 con un valor de IC50 de 16 ± 2.5 µM y un valor de Ki de 3.9 ± 0.6 µM [2].

PD 146176 (1 µg ml-1) inhibió la inducción de ARNm de arginasa-1 y del receptor de manosa en macrófagos tratados con rIL-4 y en macrófagos infectados con RSV, mientras que aumentó la inducción de ARNm de COX-2 [3]. PD 146176 sugirió que causa una fuerte detención del ciclo celular en la fase G1. PD 146176, a su IC50, no mostró ningún efecto inhibidor en la migración direccional de células, pero aumentó significativamente la actividad de las caspasas en células B16F10 [4]. PD 146176 previno significativamente la muerte celular inducida por glutamato de manera dependiente de la concentración. PD 146176 protegió completamente las células HT-22 contra la toxicidad del glutamato a una concentración de 0.5 µM y redujo significativamente las células positivas para anexina-V/yoduro de propidio [5].

Los ratones 3xTg tratados con PD 146176 tuvieron reducciones significativas en los niveles de péptido Aβ, la carga de placas amiloides, la fosforilación de tau y la deposición de tau insoluble en comparación con los controles [6,7]. Los ratones modelo de AD en el grupo de control mostraron un empeoramiento de las habilidades de memoria y aprendizaje, mientras que los ratones que recibieron PD 146176 eran indistinguibles de los ratones silvestres [7].

References:
[1]. Orafaie A, Mousavian M, Orafai H, et al. An overview of lipoxygenase inhibitors with approach of in vivo studies[J]. Prostaglandins & Other Lipid Mediators, 2020, 148: 106411.
[2]. Eleftheriadis N, Thee S, Te Biesebeek J, et al. Identification of 6-benzyloxysalicylates as a novel class of inhibitors of 15-lipoxygenase-1[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 94: 265-275.
[3]. Shirey K A, Lai W, Pletneva L M, et al. Role of the lipoxygenase pathway in RSV-induced alternatively activated macrophages leading to resolution of lung pathology[J]. Mucosal immunology, 2014, 7(3): 549-557.
[4]. Da-Costa-Rocha I, Prieto J M. In vitro effects of selective COX and LOX inhibitors and their combinations with antineoplastic drugs in the mouse melanoma cell line B16F10[J]. International journal of molecular sciences, 2021, 22(12): 6498.
[5]. Tobaben S, Grohm J, Seiler A, et al. Bid-mediated mitochondrial damage is a key mechanism in glutamate-induced oxidative stress and AIF-dependent cell death in immortalized HT-22 hippocampal neurons[J]. Cell Death & Differentiation, 2011, 18(2): 282-292.
[6]. Oddo S, Caccamo A, Shepherd J D, et al. Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Aβ and synaptic dysfunction[J]. Neuron, 2003, 39(3): 409-421.
[7]. Di Meco A, Li J G, Blass B E, et al. 12/15-Lipoxygenase inhibition reverses cognitive impairment, brain amyloidosis, and tau pathology by stimulating autophagy in aged triple transgenic mice[J]. Biological psychiatry, 2017, 81(2): 92-100.