Toyocamycin es un análogo de la adenosina y un inhibidor de XBP1. Toyocamycin también es un inhibidor específico de la quinasa dependiente de ciclina 9 (CDK9), con un valor de IC50 de 79nM[1]. Toyocamycin es un potente inhibidor de la autoclavación del RNA y la fosfatidilinositol quinasa en las células de los mamíferos[2]. Toyocamycin es un antibiótico nucleósido que puede inhibir selectivamente la quinasa CDC2 con un valor de IC50 de 0.88µM y no afecta a otras proteínas quinasas[3].
In vitro, Toyocamycin (250nM) trató las células YB5 durante 2-96 horas, induciendo significativamente cambios en la expresión génica dependientes del tiempo, aumentando los niveles de genes expresados diferencialmente y también induciendo a las células a expresar GFP[1]. Toyocamycin (250nM) trató las líneas celulares del cáncer de colon durante 48 horas e inhibió significativamente la actividad de la enzima CDK9 [1]. Toyocamycin (0-100nM) trató las células PC-3 del cáncer de próstata humano, reduciendo significativamente la viabilidad celular de una manera dependiente de la dosis y el tiempo e induciendo la apoptosis a través de la vía mitocondrial [4].
In vivo, Toyocamycin redujo significativamente el volumen tumoral después de la inyección intraperitoneal dos veces por semana (0.5mg/kg) o una vez por semana (1.0 mg/kg) en ratones trasplantados con mieloma múltiple, y los dos métodos de inyección tuvieron efectos antitumorales. No hay una diferencia significativa[5]. Toyocamycin (0.25 mg/kg) tratada por inyección intraperitoneal en ratones con enfermedad del hígado graso no alcohólico redujo los indicadores de disfunción hepática sérica, así como los niveles séricos de colesterol total y triglicéridos, y redujo la expresión de genes de esteatosis y lipogénesis[6].
References:
[1]Pandey S, Djibo R, Darracq A, et al. Selective CDK9 inhibition by natural compound toyocamycin in cancer cells[J]. Cancers, 2022, 14(14): 3340.
[2] Nishioka H, Sawa T, Hamada M, et al. Inhibition of phosphatidylinositol kinase by toyocamycin[J]. The Journal of antibiotics, 1990, 43(12): 1586-1589.
[3] Park S G, Cheon J Y, Lee Y H, et al. A specific inhibitor of cyclin-dependent protein kinases, CDC2 and CDK2[J]. Molecules and cells, 1996, 6(6): 679-683.
[4] Park S G, Kim S H, Kim K Y, et al. Toyocamycin induces apoptosis via the crosstalk between reactive oxygen species and p38/ERK MAPKs signaling pathway in human prostate cancer PC-3 cells[J]. Pharmacological Reports, 2017, 69(1): 90-96.
[5]Ri M, Tashiro E, Oikawa D, et al. Identification of Toyocamycin, an agent cytotoxic for multiple myeloma cells, as a potent inhibitor of ER stress-induced XBP1 mRNA splicing[J]. Blood cancer journal, 2012, 2(7): e79-e79.
[6]Takahara I, Akazawa Y, Tabuchi M, et al. Toyocamycin attenuates free fatty acid-induced hepatic steatosis and apoptosis in cultured hepatocytes and ameliorates nonalcoholic fatty liver disease in mice[J]. PloS one, 2017, 12(3): e0170591.