Wnt-C59 es un inhibidor altamente potente de Porcupine (Porcn), un miembro de la familia Mboat (membrane-bound O-acyl deglycosylase), con un valor de IC50 de 74pM, y puede inhibir la señalización Wnt[1]. La vía de señalización Wnt es una compleja red de proteínas cuyas funciones se ven más comúnmente en el desarrollo embrionario y el cáncer, pero también están involucradas en procesos fisiológicos normales en animales adultos [2]. Wnt-C59 tiene el potencial de erradicar las células madre del cáncer (CSCs) en tumores humanos[3]. Wnt-C59 se puede utilizar para inducir células madre pluuripotentes humanas (IPSCs) a diferenciarse en neuronas motoras corticales (CMNs) o sus progenitores[4].
In vitro, el tratamiento con Wnt-C59 (0.01, 1μM) de fibroblastos NIH 3T3 durante 48h indujo significativamente la expresión de genes relacionados con la hipertrofia (BNP) y la fibrosis (COL1 y COL3) en las células[5]. El tratamiento con Wnt-C59 (10μM) decélulas progenitoras hepáticas fetales humanas (HFLPC) inhibió significativamente la migración celular y la proliferación inducida por Wnt3a y Wnt5a[6].
In vivo, Wnt-C59 (5mg/kg) se trató por vía oral durante 4 semanas en ratones modelo de hipertrofia cardíaca, lo que mejoró significativamente la función cardíaca y la tasa de supervivencia de los ratones, y atenuó la masa cardíaca inducida por la constricción aórtica transversal (TAC), el aumento en el área de la sección transversal de los cardiomiocitos, la fibrosis cardíaca, la apoptosis de cardiomiocitos y la expresión de biomarcadi¡ores hipertróficos β-MHC, ANP y BNP[7]. Wnt-C59 (40, 60mg/kg) se trató intraperitonealmente en ratones con sepsis inducida por endotoxinas, lo que mejoró significativamente la tasa de supervivencia de los ratones y redujo la letalidad y los niveles plasmáticos de citoquinas proinflamatorias y biomarcadores de daño a órganos[8].
References:
[1] Shah K, Panchal S, Patel B. Porcupine inhibitors: Novel and emerging anti-cancer therapeutics targeting the Wnt signaling pathway[J]. Pharmacological research, 2021, 167: 105532.
[2] Anastas J N, Moon R T. WNT signalling pathways as therapeutic targets in cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2013, 13(1): 11-26.
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[4] Motono M, Ioroi Y, Ogura T, et al. WNT-C59, a small-molecule WNT inhibitor, efficiently induces anterior cortex that includes cortical motor neurons from human pluripotent stem cells[J]. Stem cells translational medicine, 2016, 5(4): 552-560.
[5] Paul M A, Wainwright C L, Hector E E, et al. Short‐Term Oral Administration of the Porcupine Inhibitor, Wnt‐c59, Improves the Structural and Functional Features of Experimental HFpEF[J]. Pharmacology Research & Perspectives, 2025, 13(1): e70054.
[6] Liu Z, Kuna V K, Xu B, et al. Wnt ligands 3a and 5a regulate proliferation and migration in human fetal liver progenitor cells[J]. Translational Gastroenterology and Hepatology, 2021, 6.
[7] Zhao Z, Liu H, Li Y, et al. Wnt-C59 attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy via interruption of wnt pathway[J]. Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research, 2020, 26: e923025-1.
[8] Jang J, Song J, Sim I, et al. Wnt-Signaling Inhibitor Wnt-C59 suppresses the cytokine upregulation in multiple organs of lipopolysaccharide-induced endotoxemic mice via reducing the interaction between β-Catenin and NF-κB[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(12): 6249.