A 83-01

A 83-01 ist ein wirksamer und selektiver Kleinmolekül-Inhibitor der TGF-β-Typ-I-Rezeptoren ALK5, ALK4 und ALK7(IC₅₀=12 nM, 45 nM, 7.5 nM). A 83-01 bindet kompetitiv an die ATP-Bindungsstelle der ALK-Kinasedomäne. A 83-01 blockiert die Phosphorylierung von Smad2/3 und hemmt den TGF-β/Smad-Signalweg. Zudem unterdrückt A 83-01 den epithelial-mesenchymalen Übergang(EMT) sowie Fibrose-Prozesse. A 83-01 eignet sich für die Reprogrammierung von Stammzellen und die Aufrechterhaltung der Pluripotenz. Zudem wird A 83-01 bei der Organoid-Kultur eingesetzt. A 83-01 kommt in Analysen zu EMT, Fibrose und Krebsmetastasierung zum Einsatz^[1-4].

In vitro senkte eine Behandlung mit A 83-01 (2 μM; 24 Stunden) in einem LPS-induzierten Entzündungsmodell mit ko-kultivierten Caco-2-Zellen/RAW264.7-Zellen die Transkriptionslevel von TGF-β1 und SMAD4. Die Behandlung hemmte die Phosphorylierung von p-SMAD2/3, p-AKT und p-RPS6. Gleichzeitig wurde das Expressionsniveau von LncGAS5 und LncCDKN2B erhöht. Der Beginn des EMT in entzündeten Darmepithelzellen wurde verhindert. Die Integrität der Epithelbarriere blieb erhalten^[5]. A 83-01 (500 nM; 2 Tage) hemmte die durch IFN-γ, LPS, TNF-α und IL-1β induzierte p38-Phosphorylierung in aus Fettgewebe gewonnenen Stammzellen. Das Expressionsniveau von TSG-6 wurde zudem gesteigert^[6]. SK-OV-3- und OVCAR-3-Zellen wurden zusammen mit Thrombozyten kultiviert. Die Behandlung mit A 83-01 (25 μM) über 24 bis 48 Stunden senkte die Thrombozyten-induzierte Erhöhung von pSmad2 und schwächte die verstärkte Invasion ab. Zudem hebte die Behandlung die durch Thrombozyten verursachten EMT-ähnlichen Veränderungen wieder auf^[7].

In vivo normalisierte eine einzelne intraperitoneale Injektion von A 83-01 (1 mg/kg) bei Colon-26-Tumor-tragenden Mäusen die Tumorgefäße. Die Behandlung erhöhte die Pericyten-Bedeckung und erhöhte die Gefäß-Permeabilität^[8]. Bei einem Mausmodell für die peritoneale Dissemination von HM-1-Eierstockkrebs wurde A 83-01 (150 μg/Maus; dreimal pro Woche) intraperitoneal injiziert. Die Behandlung dauerte bis zum Tod der Tiere. Die Behandlung verlangsamte die Ansammlung von Aszites und hemmte die peritoneale Ausbreitung von Eierstockkrebs. Zudem wurde das Überleben der Mäuse erheblich verlängert^[9]. Bei Nkx2.5-Enhancer-GFP-transgenen Mäusen wurde durch eine Ligatur der linken vorderen absteigenden Koronararterie ein Myokardinfarkt erzeugt. Ab dem Tag nach dem Eingriff erhielten die Mäuse 7 Tage lang täglich eine intraperitoneale Injektion von A 83-01 (10 mg/kg). Die Behandlung vergrößerte die Population kardialer Nkx2.5+-Kardiomyoblasten. Zudem wurde die Anzahl neu gebildeter  Kardiomyozyten mit Linienzugehörigkeit erhöht. Die Behandlung optimierte systolische Funktionsparameter wie die ventrikuläre Elastanz^[10].