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Birinapant (TL32711)

Catalog No.: GC12426Purity:>99.50%Synonyms: TL-32711
COASDSData Sheet
Birinapant (TL32711) ist ein SMAC-Mimetikum, das spezifisch auf den Abbau von cIAP1 und cIAP2 abzielt.

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Birinapant (TL32711)
Cas No.: 1260251-31-7
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    31, 1291–1307 (2021)

Beschreibung (Description)

Birinapant (TL32711) ist ein SMAC-Mimetikum, das spezifisch auf den Abbau von cIAP1 und cIAP2 abzielt. Die Bindungskonstanten(K d) von Birinapant (TL32711) für XIAP und cIAP1 wurden mit 45 bzw. (?) bestimmt[3].

Die Kombination von Birinapant (TL32711) mit TNF-α zeigte in 12 von 18 Zelllinien eine starke kombinierte Wirkung. Das heißt, die Einzelwirkstoffe waren nicht wirksam, die Kombination aber hochwirksam. Birinapant (TL32711) in Kombination mit TNF-α hemmte das Wachstum einer Melanomzelllinie mit erworbener Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren im gleichen Ausmaß wie die ursprüngliche Zelllinie[1]. Untersuchungen zur Wirkung von Birinapant (TL32711) bei der Radiosensibilisierung von Glioblastomzellen ergaben, dass Birinapant (TL32711) die Radiosensitivität von Glioblastomzelllinien in zellbasierten Assays und Tumormodellen durch Strahlen-induziertes TNF-α erhöhen kann[4]. Die Kombination von Birinapant (TL32711) und TNFα induzierte eine DNA-Fragmentierung in der Sub-G0-Phase in sensitiven Zelllinien und Birinapant (TL32711) allein führte auch zu einem erheblichen G2-M-Zellzyklusarrest und Zelltod in UM-SCC-46-Zellen[6]. Birinapant (TL32711) induzierte Todesrezeptor-/Caspase-8-vermittelte Apoptose in AML-Zellen, einschließlich AML-Stamm-/Vorläuferzellen, aber nicht in normalen CD34(+)-Zellen[7].

Birinapant (TL32711) verbesserte erheblich die Überlebensrate endotoxämischer Mäuse und milderte LPS-induzierte Leberschäden und Entzündungsreaktionen. Die IL-1- und TNF-α-Spiegel im Serum waren bei mit Birinapant (TL32711) vorbehandelten Mäusen im Vergleich zu Kontrollmäusen deutlich reduziert. Das Expressionsniveau des zellulären Inhibitors des Apoptose-Proteins 1(cIAP1) in leberständigen Makrophagen(Kupffer-Zellen, KCs) war in der Birinapant (TL32711)-Gruppe im Vergleich zur Vehikelgruppe erheblich verringert[2].

References:
[1]. Krepler C, Chunduru SK, et,al. The novel SMAC mimetic birinapant exhibits potent activity against human melanoma cells. Clin Cancer Res. 2013 Apr 1;19(7):1784-94. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2518. Epub 2013 Feb 12. PMID: 23403634; PMCID: PMC3618495.
[2]. Liu H, Liao R, et,al. The SMAC mimetic birinapant attenuates lipopolysaccharide-induced liver injury by inhibiting the tumor necrosis factor receptor-associated factor 3 degradation in Kupffer cells. Immunol Lett. 2017 May;185:79-83. doi: 10.1016/j.imlet.2017.02.016. Epub 2017 Mar 9. PMID: 28286228.
[3]. Allensworth JL, Sauer SJ, et,al. Smac mimetic Birinapant induces apoptosis and enhances TRAIL potency in inflammatory breast cancer cells in an IAP-dependent and TNF-α-independent mechanism. Breast Cancer Res Treat. 2013 Jan;137(2):359-71. doi: 10.1007/s10549-012-2352-6. Epub 2012 Dec 7. PMID: 23225169.
[4]. Cerna D, Lim B, A et,al.SMAC Mimetic/IAP Inhibitor Birinapant Enhances Radiosensitivity of Glioblastoma Multiforme. Radiat Res. 2021 Jun 1;195(6):549-560. doi: 10.1667/RADE-20-00171.1. PMID: 33826739.
[5]. Zhu DL, Shuai LY. Effects of Birinapant on Proliferation and Invasion of MGC-803 Gastric Cancer Cells and Mechanism Underlying These Effects. Bull Exp Biol Med. 2021 May;171(1):56-61. doi: 10.1007/s10517-021-05172-w. Epub 2021 May 29. PMID: 34050412.
[6]. Eytan DF, Snow GE, et,al. SMAC Mimetic Birinapant plus Radiation Eradicates Human Head and Neck Cancers with Genomic Amplifications of Cell Death Genes FADD and BIRC2. Cancer Res. 2016 Sep 15;76(18):5442-5454. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3317. Epub 2016 Jul 28. PMID: 27469115; PMCID: PMC5026594.
[7]. Carter BZ, Mak PY, et,al. Synergistic targeting of AML stem/progenitor cells with IAP antagonist birinapant and demethylating agents. J Natl Cancer Inst. 2014 Feb;106(2):djt440. doi: 10.1093/jnci/djt440. PMID: 24526787; PMCID: PMC3952202.

Protokoll (Protocol)

IAP-Bindungsaffinität von Birinapant (TL32711)[1]:

Vorbereitungsmethode

Zur Bestimmung der Dissoziationskonstanten(K d) der Smac-Mimetika Birinapant (TL32711) und GT13402 für XIAP und cIAP1 wurde ein Fluoreszenz-Polarisationstest verwendet. Dabei wurde die Abnahme des Fluoreszenz-Polarisationssignals aufgrund der kompetitiven Verdrängung eines FP-Peptids aus dem BIR3/FP-Peptid-Binärkomplex überwacht.

Anwendungen

Die Bindungskonstanten(K d) von Birinapant (TL32711) für XIAP und cIAP1 wurden zu 45 und (?) bestimmt.
Zellexperiment [2]:

Zelllinien

451Lu- und WM1366- Melanomzellen

Vorbereitungsmethode

Die Zellen wurden mit Birinapant (TL32711)(1 μmol/L) in Kombination mit TNF-α (1 ng/mL) behandelt. Dann wurden die Zellen 72 Stunden lang in Gegenwart oder Abwesenheit von Necrostatin-1, einem RIP1-Kinaseinhibitor, inkubiert. Die Proliferation wurde mittels MTS-Assay betimmt.

Reaktionsbedingungen

1 μmol/L Birinapant (TL32711) für 72 Stunden

Anwendungen

Die Mehrheit der Zelllinien zeigte eine starke Kombinationsaktivität von Birinapant (TL32711) und TNF-α.
Tierversuch [3]:

Tiermodelle

Männliche C57BL/6J-Mäuse im Alter von 8 Wochen mit einem Gewicht von 21 ± 1.3g

Vorbereitungsmethode

Vor der LPS-Gabe wurde Mäusen 24 Stunden lang Birinapant (TL32711)(30 mg/kg Körpergewicht, Birinapant (TL32711)-Gruppe) oder eine Vehikelkontrolle(Vehikelgruppe) intraperitoneal injiziert. Birinapant (TL32711) wurde in 12.5%igem Captisol in destilliertem Wasser gelöst. Jeweils 24 Mäuse pro Gruppe wurden 0, 6, 12 und 24 Stunden nach LPS-Gabe euthanasiert und Leber- sowie Blutproben entnommen.

Dosierungsform

30 mg/kg Birinapant (TL32711) i.p. für 24 Stunden.

Anwendungen

Die Vorbehandlung mit Birinapant (TL32711) verbesserte das Überleben der Mäuse erheblich.

References:
[1]. Allensworth JL, Sauer SJ, et,al. Smac mimetic Birinapant induces apoptosis and enhances TRAIL potency in inflammatory breast cancer cells in an IAP-dependent and TNF-?-independent mechanism. Breast Cancer Res Treat. 2013 Jan;137(2):359-71. doi: 10.1007/s10549-012-2352-6. Epub 2012 Dec 7. PMID: 23225169.
[2]. Krepler C, Chunduru SK, et,al. The novel SMAC mimetic birinapant exhibits potent activity against human melanoma cells. Clin Cancer Res. 2013 Apr 1;19(7):1784-94. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2518. Epub 2013 Feb 12. PMID: 23403634; PMCID: PMC3618495.
[3]. Liu H, Liao R, et,al. The SMAC mimetic birinapant attenuates lipopolysaccharide-induced liver injury by inhibiting the tumor necrosis factor receptor-associated factor 3 degradation in Kupffer cells. Immunol Lett. 2017 May;185:79-83. doi: 10.1016/j.imlet.2017.02.016. Epub 2017 Mar 9. PMID: 28286228.

Produktdokumente (Product Documents)

Purity:>99.50%Appearance:A solid
COASDSData Sheet

Chemische Eigenschaften (Chemical Properties)

CAS-Nr.
1260251-31-7
Synonyme
TL-32711
Chemischer Name
(2S,2'S)-N,N'-((2S,2'S)-((3S,3'S,5R,5'R)-5,5'-((6,6'-difluoro-1H,1'H-[2,2'-biindole]-3,3'-diyl)bis(methylene))bis(3-hydroxypyrrolidine-5,1-diyl))bis(1-oxobutane-2,1-diyl))bis(2-(methylamino)propanamide)
SMILES
CCC(C(=O)N1CC(CC1CC2=C(NC3=C2C=CC(=C3)F)C4=C(C5=C(N4)C=C(C=C5)F)CC6CC(CN6C(=O)C(CC)NC(=O)C(C)NC)O)O)NC(=O)C(C)NC
Summenformel
C42H56F2N8O6
Molekulargewicht
806.94
Löslichkeit
≥ 40.35 mg/mL in DMSO, ≥ 46.9 mg/mL in EtOH
Lagerung
Store at -20°C
Allgemeine Hinweise
Wählen Sie anhand der Löslichkeitsdaten des Produkts ein geeignetes Lösungsmittel. Aliquotieren Sie die Stammlösung nach der Herstellung, um wiederholte Gefrier-Auftau-Zyklen zu vermeiden.
Verwenden Sie Stammlösungen bei Lagerung bei -80°C innerhalb von 6 Monaten bzw. bei -20°C innerhalb von 1 Monat.
Zur Verbesserung der Löslichkeit das Röhrchen auf 37°C erwärmen und für eine angemessene Dauer beschallen.
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