DT2216 ist eine Proteolyse-Targeting-Chimera(PROTAC) und zielt auf den Abbau von Bcl-xL in T-Zell-Lymphomen ab, die von überexprimierten Proteinen der Bcl-2-Familie wie Bcl-2, Bcl-xL und Mcl-1 abhängen[1,2].
DT2216 hemmte G-68-Zellen mit einem IC50-Wert von 4.02 µM (72 Stunden). Die Kombination von 0.1µM DT2216 und 0.1µM Gemcitabin tötet Pankreaskrebszellen in vitro synergistisch ab[3].
DT2216 zeigte bemerkenswerte Effekte im Xenograft-Mausmodell des humanen T-Zell-Lymphoms(MyLa-, MJ-, MAC2A- und L82-Zelllinien) und der T-Zell-Prolymphozytischen Leukämie(T-PLL) mit reduzierter Thrombozytentoxizität im Vergleich zu ABT263[1]. Der Effekt von DT2216 zeigte sich auch in einem patienteneigenen Xenograft-Tumormodell mit resistenter T-Zell-ALL, wo DT2216 mit Vincristin, Dexamethason und LAsparaginase kombiniert wurde. Das mediane Gesamtüberleben der Mäuse erreichte 72 Tage mit der Kombinationsbehandlung gegenüber 55 Tagen mit DT2216-Monotherapie und 47 Tagen mit alleiniger Chemotherapie[4].
References:
[1]. He Y, Koch R, Budamagunta V, et al. DT2216—a Bcl-xL-specific degrader is highly active against Bcl-xL-dependent T cell lymphomas[J]. Journal of hematology & oncology, 2020, 13(1): 1-13.
[2]. Khan, S.; Zhang, X.; Lv, D.; Zhang, Q.; He, Y.; Zhang, P.; Liu, X.; Thummuri, D.; Yuan, Y.; Wiegand, J.S.; et al. A selective BCL-XL PROTAC degrader achieves safe and potent antitumor activity. Nat Med. 2019, 25, 1938-1947.
[3]. Thummuri D, Khan S, Underwood P W, et al. Overcoming Gemcitabine Resistance in Pancreatic Cancer Using the BCL-XL-Specific Degrader DT2216[J]. Molecular cancer therapeutics, 2022, 21(1): 184-192.
[4]. Wolska-Washer A, Smolewski P. Targeting protein degradation pathways in tumors: Focusing on their role in hematological malignancies[J]. Cancers, 2022, 14(15): 3778.