Fingolimod (FTY720) HCl

Fingolimod (FTY720) HCl ist ein Immunsuppressivum und wird üblicherweise zur Behandlung der Multiplen Sklerose verwendet. Zudem wirkt es antikanzerogen und kann als HDACi(Histon-Deacetylase-Inhibitoren) fungieren^[1].

In vitro führte Fingolimod in einer Konzentration von 7.5 oder 10 µM bei D283- und DAOY-Zellkulturen zu einer deutlichen Verringerung der Zellviabilität. Zudem stieg der Gehalt an acetyliertem H3 erheblich an^[1]. In vitro zeigte Fingolimod zytotoxische und antiproliferative Wirkungen gegen androgenabhängige und -unabhängige Prostatakrebszellen. Die IC50-Werten lagen zwischen 3.0 ± 0.3 und 6.8 ± 1.7 µM^[2]. Bei Jurkat-T-Lymphozyten unterdrückte Fingolimod zeit- und konzentrationsabhängig die Amplitude des verzögert gleichrichtenden K+-Stroms(IK(DR)). Der IC50-Wert betrug 1.51 µM^[3]. Fingolimod verringerte die Proliferation und Viablität von Ph(+)- und Ph(-)-ALL-Zelllinien sowie Patientenproben. Die IC50-Werte für die Viablität lagen zwischen 5.3 und 7.9 µM^[4]. Fingolimod unterdrückte unterschiedlich stark die Viablität der OSCC-Zelllinien SCC4, SCC25 und SCC2095. Die IC50-Werte betrugen 6.1, 6.3 bzw. 4.5 µM^[5].

In vivo wurden E13-C57BL/6-Wildtyp-Mäusen 1 mg/kg Fingolimod verabreicht. 4 Wochen nach Bestrahlung war das Überleben von DCX+-Neuronen im DG(Gyrus dentatus) und der SVZ(subventrikulären Zone) erheblich erhöht. Zudem nahm die Zahl proliferierender Zellen leicht zu^[6]. 5xFAD-Mäusen, die 1 mg/kg/Tag Fingolimod erhielten, zeigten in vivo sowohl verringerte Lymphozytenzahlen im peripheren Blut als auch niedrigere Aβ-Spiegel im Gehirn. Bei einer Dosis von 0.03 mg/kg/Tag verbesserte sich dagegen das Gedächtnis, die Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten im Gehirn nahm ab. Zusätzlich wurden die hippocampalen Spiegel von GABA und Glycerophosphocholin wiederhergestellt - ohne Einfluss auf die zirkulierenden Lymphozytenzahlen^[7]. In vivo wurden C57BL/6JOlaHsd-Mäusen 0.5 mg/kg Fingolimod verabreicht. Bei jüngeren Mäusen vergrößerte sich damit die Läsionsgröße(Schlaganfall), gleichzeitig nahm die ipsilaterale Gehirnatrophie ab. Ein Einfluss auf Verhaltensparameter war nicht feststellbar^[8].

References:
[1] Perla AS, et al. Fingolimod (Fingolimod) reduces viability and survival and increases histone H3 acetylation in medulloblastoma cells. Pediatr Hematol Oncol. 2020 Mar;37(2):170-175.
[2] Allam RM, et al. Fingolimod interrupts the cross talk between estrogen metabolism and sphingolipid metabolism within prostate cancer cells. Toxicol Lett. 2018 Jul;291:77-85.
[3] Chang WT, et al. Actions of Fingolimod (Fingolimod), a Sphingosine-1-Phosphate Receptor Modulator, on Delayed-Rectifier K+ Current and Intermediate-Conductance Ca2+-Activated K+ Channel in Jurkat T-Lymphocytes. Molecules. 2020 Oct 2;25(19):4525.
[4] Wallington-Beddoe CT, et al. Fingolimod produces caspase-independent cell death of acute lymphoblastic leukemia cells. Autophagy. 2011 Jul;7(7):707-15.
[5] Bai LY, et al. Fingolimod Induces Autophagy-Associated Apoptosis in Human Oral Squamous Carcinoma Cells, in Part, through a Reactive Oxygen Species/Mcl-1-Dependent Mechanism. Sci Rep. 2017 Jul 17;7(1):5600.
[6] Metzdorf J, et al. Fingolimod for Irradiation-Induced Neurodegeneration. Front Neurosci. 2019 Jul 9;13:699.
[7] Carreras I, et al. Dual dose-dependent effects of fingolimod in a mouse model of Alzheimer's disease. Sci Rep. 2019 Jul 29;9(1):10972.
[8] Diaz Diaz AC, et al. Preclinical Evaluation of Fingolimod in Rodent Models of Stroke With Age or Atherosclerosis as Comorbidities. Front Pharmacol. 2022 Jul 13;13:920449.