LY2606368, ein ATP-kompetitiver CHK1-Inhibitor, ist derzeit in der klinischen Prüfung und hat einen Ki-Wert von 0.9 nM und einen IC50-Wert von <1 nM. LY2606368 hemmt CHK2 (IC50=8 nM) und RSK1 (IC50=9 nM)[2].
Die Behandlung von Zellen mit LY2606368 führt zu einem raschen Auftreten von TUNEL- und pH2AX-positiven Doppelstrangbrüchen in der DNA von Zellen in der S-Phase. Die Hemmung der Apoptose durch den Caspase-Inhibitor Z-VAD-FMK hatte keinen Einfluss auf die CHromosomenfragmentierung. Das deutet darauf hin, dass LY2606368 eine Replikationskatastrophe verursacht[1]. LY2606368 induzierte DNA-Schäden in der S-Phase, wie z.B. pH2AX (S139)- und TUNEL-positiven Zellen, die erheblich zunahmen. LY2606368 benötigt auch CDC25A und CDK2, um DNA-Schäden auszulösen. Außerdem verursacht LY2606368 eine Replikationskatastrophe[1]. In primären, von Patienten stammenden Osteosarkomzellen führt LY2606368 allein in niedrigen nanomolaren Konzentrationen zu einer stark reduzierten klonogenen Überlebensrate. Es wirkt durch Beeinflussung des Zellzyklus, Induktion von Apoptose und Induktion von DNA-Doppelstrangbrüchen in Konzentrationen, die weit unterhalb klinisch tolerierbarer und sicherer Plasmakonzentrationen liegen[3]. Ziel der Studie war es, die kombinierte Wirkung des Chk1-Inhibitors LY2606368 und der Antitumorwirkstoffe(GEM und S1)GEM und S1 auf die Pankreaskrebszelllinie SUIT 2 zu untersuchen. Eine Kombination von LY2606368 und GS zeigte eine effektive Induktion von Apoptose[4]. HGSOC-Zelllinien reagierten auch empfindlich auf LY2606368, was mit der Induktion von DNA-Schäden und Replikationsstress einherging. LY2606368 sensibilisierte diese Zelllinien auch für die PARP-Inhibition und beeinträchtigte sowohl die HR-Reparatur als auch die Stabilität der Replikationsgabel[5]. BRCAwt-HGSOC entwickelt eine Resistenz gegen die LY2606368-Monotherapie durch eine verlängerte G2-Phasenverzögerung, die durch eine verminderte CDK1/CyclinB1-Aktivität induziert wird und die Zellen so vor mitotischer Katastrophe und Zelltod bewahrt[6]. PLK1- oder CHEK1-Inhibitoren(BI-2536 oder LY2606368) zeigten eine überlegene Antitumorwirkung gegen Zelllinien in niedrigen nanomolaren Konzentrationen und induzierten einen Zellzyklusarrest[7].
In den drei getesteten Dosierungen von LY2606368 wurde eine Hemmung des Tumorwachstums von bis zu 72.3% beobachtet, und die Mäuse verloren nicht mehr als 3% ihres Körpergewichts. Das deutet darauf hin, dass LY2606368 in allen Behandlungsgruppen gut vertragen wurde. Außerdem war das Tumorwachstum in der Gruppe mit der höchsten Dosis während der 28-tägigen Erholungsphase langsam, was auf ein dauerhaftes Ansprechen des Tumors auf LY2606368 hindeutet[1].
References:
[1]: King C, Diaz HB,et,al. Barda D, Marshall MS. LY2606368 Causes Replication Catastrophe and Antitumor Effects through CHK1-Dependent Mechanisms. Mol Cancer Ther. 2015 Sep;14(9):2004-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-1037. Epub 2015 Jul 3. PMID: 26141948.
[2]: Yin Y, Shen Q, et,al. Chk1 inhibition potentiates the therapeutic efficacy of PARP inhibitor BMN673 in gastric cancer. Am J Cancer Res. 2017 Mar 1;7(3):473-483. PMID: 28401005; PMCID: PMC5385637.
[3]: Heidler CL, Roth EK, et,al. Prexasertib (LY2606368) reduces clonogenic survival by inducing apoptosis in primary patient-derived osteosarcoma cells and synergizes with cisplatin and talazoparib. Int J Cancer. 2020 Aug 15;147(4):1059-1070. doi: 10.1002/ijc.32814. Epub 2019 Dec 19. PMID: 31782150; PMCID: PMC7384073.
[4]: Morimoto Y, Takada K, et,al. Prexasertib increases the sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine and S?1. Oncol Rep. 2020 Feb;43(2):689-699. doi: 10.3892/or.2019.7421. Epub 2019 Nov 28. PMID: 31789403.
[5]: Parmar K, Kochupurakkal BS, et,al. The CHK1 Inhibitor Prexasertib Exhibits Monotherapy Activity in High-Grade Serous Ovarian Cancer Models and Sensitizes to PARP Inhibition. Clin Cancer Res. 2019 Oct 15;25(20):6127-6140. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0448. Epub 2019 Aug 13. PMID: 31409614; PMCID: PMC6801076.
[6]: Nair J, Huang TT, et,al. Resistance to the CHK1 inhibitor prexasertib involves functionally distinct CHK1 activities in BRCA wild-type ovarian cancer. Oncogene. 2020 Aug;39(33):5520-5535. doi: 10.1038/s41388-020-1383-4. Epub 2020 Jul 9. PMID: 32647134; PMCID: PMC7426265.
[7]: Yoshida K, Yokoi A, et,al. Aberrant Activation of Cell-Cycle-Related Kinases and the Potential Therapeutic Impact of PLK1 or CHEK1 Inhibition in Uterine Leiomyosarcoma. Clin Cancer Res. 2022 May 13;28(10):2147-2159. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0100. PMID: 35302600.