PD-1-IN-1 (CA-170) ist ein orally aktiver Dualinhibitor der immunmodulatorischen Checkpoint-Proteine VISTA und PD-L1[1].PD-1-IN-1 (CA-170) bindet nicht direkt an die Zielproteine; seine Wirkmechanismus könnte in der Blockierung ihrer downstream Signalwege bestehen[2]. PD-1-IN-1 (CA-170) zeigt eine antitumorale Aktivität, die der von PD-1 Monoklonalantikörpern ähnlich ist, und bietet Vorteile hinsichtlich der Biosicherheit[3].
In vitrobeeinflusste eine Behandlung von menschlichen peripheren Blutmonozytokine (PBMCs) mit PD-1-IN-1 (CA-170) (10-1000nM) füt 48Stunden keine Sekretion der Zytokine IL-2, IFN-γ, and TNF-α, während Anti-CD28-Antikörper diese Sekretion induzieren konnten [4].
In vivo hemmte eine orale Verabreichung von PD-1-IN-1 (CA-170) (10 mg/kg) für 14 Tage das Tumorwahstum in einem Mausmodell des Kolonkarzinoms um 36%. Jedoch zeigte es in stark immunokompromittierten Mäusen keine signifikante Effektivität, was darauf hindeutet, dass die Effektivität von PD-1-IN-1 (CA-170) auf einem immun vermittelten Mechanismus beruht.[4]. Im Mausmodell eines Lungenkariuinoms reduzierte eine orale Verabreichung von PD-1-IN-1 (CA-170) (10 mg/kg) für 28 Tage den Tumorlast um 63%, erhöhte die Anzahl intratumoraler CD8+ T Zellen und hemmt die Metastase des Lungenkarzinoms [5].
References:
[1]Lazorchak A S, Patterson T, Ding Y, et al. Abstract A36: CA-170, an oral small molecule PD-L1 and VISTA immune checkpoint antagonist, promotes T cell immune activation and inhibits tumor growth in pre-clinical models of cancer[J]. Cancer Immunology Research, 2017, 5: A36-A36.
[2]Musielak B, Kocik J, Skalniak L, et al. CA-170–a potent small-molecule PD-L1 inhibitor or not?[J]. Molecules, 2019, 24(15): 2804.
[3]Wu Q, Jiang L, Li S, et al. Small molecule inhibitors targeting the PD-1/PD-L1 signaling pathway[J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2021, 42(1): 1-9.
[4]Sasikumar P G, Sudarshan N S, Adurthi S, et al. PD-1 derived CA-170 is an oral immune checkpoint inhibitor that exhibits preclinical anti-tumor efficacy[J]. Communications biology, 2021, 4(1): 699.
[5]Pan J, Chen Y, Zhang Q, et al. Inhibition of lung tumorigenesis by a small molecule CA170 targeting the immune checkpoint protein VISTA[J]. Communications biology, 2021, 4(1): 906.