R-7050

R-7050 ist eine neuartige zellgängige Triazoloquinoxaline-Verbindung, die selektiv die TNF-α-induzierte zelluläre Signalgebung hemmt^[2].

In RBL-2H3-Zellen reduzierte R-7050 die TNF-Proliferation erheblich, wenn die Autophagie auch durch Baf-A1 gehemmt wurde^[7]. CA reduzierte die Zellviabilität in MDA-MB-231-Brustkrebszellen und tumorigenen HEK-293-Zellen, aber nicht in normalen NIH3T3-Fibroblastenzellen. Die Häufigkeit von TNFA, TNF-Rezeptor 1(TNFR1) und gespaltenen proapoptotischen Caspase-8-/Caspase-3-Proteinen nahm unter CA-Behandlung zu. Die Blockierung der TNFA-TNFR1-Signalgebung durch den niedermolekularen Inhibitor R-7050 reduzierte die Expression von gespaltener Caspase-8 und Caspase-3 auf Proteinebene^[3]. Der TRPA1-Kanal wurde in den Zellkörpern und Fortsätzen von HODs positiv exprimiert. Die Expression des TRPA1-Kanals wurde durch hohe Konzentrationen von TNF-α erheblich hochreguliert, was durch R-7050 unterdrückt werden konnte^[5].

Eine einmalige Gabe von R-7050 reduzierte neurovaskuläre Schäden nach ICH. Im Gegensatz zu biologischen Ansätzen, die TNF-α direkt binden und neutralisieren, hemmt R-7050 selektiv die Assoziation von TNFR mit intrazellulären Adaptermolekülen wie TRADD und RIP1, wodurch die Rezeptorinternalisierung begrenzt und nachfolgende zelluläre Reaktionen nach der TNF-α-Bindung verhindert werden^[1]. Capsaicin, ein selektiver TRPV1-Agonist, erhöhte die ipsilaterale afferente Nierennervenaktivität bei WT-, aber nicht bei TRPV1-/--Mäusen. Die Einnahme von WD erhöhte Leptin, IL-6 und TNF-α im Fettgewebe und der TNF-α-Antagonist III, R-7050, senkte Leptin bei TRPV1-/--WD. Die Behandlung mit dem TNF-Rezeptor-1-Inhibitor R-7050 während einer nephrotoxischen Serumnephritis reduzierte Schäden, Fibrose und Nekroptose bei Wildtyp-Mäusen und Mäusen mit KLF4-defizienten Makrophagen und hob die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in den Parametern auf^[6].

References:
[1]. King MD, Alleyne CH Jr,et,al. TNF-alpha receptor antagonist, R-7050, improves neurological outcomes following intracerebral hemorrhage in mice. Neurosci Lett. 2013 May 10;542:92-6. doi: 10.1016/j.neulet.2013.02.051. Epub 2013 Mar 7. PMID: 23499961; PMCID: PMC3744337.
[2]. Gururaja TL, Yung S, et,al. A class of small molecules that inhibit TNFalpha-induced survival and death pathways via prevention of interactions between TNFalphaRI, TRADD, and RIP1. Chem Biol. 2007 Oct;14(10):1105-18. doi: 10.1016/j.chembiol.2007.08.012. PMID: 17961823.
[3]. Pal A, Tapadar P, Pal R. Exploring the Molecular Mechanism of Cinnamic Acid-Mediated Cytotoxicity in Triple Negative MDA-MB-231 Breast Cancer Cells. Anticancer Agents Med Chem. 2021;21(9):1141-1150. doi: 10.2174/1871520620666200807222248. PMID: 32767960.
[4]. Zhong B, Ma S, et,al. Ablation of TRPV1 Elevates Nocturnal Blood Pressure in Western Diet-fed Mice. Curr Hypertens Rev. 2019;15(2):144-153. doi: 10.2174/1573402114666181031141840. PMID: 30381083; PMCID: PMC6635649.
[5]. Liu J, Que K, et,al. Tumor Necrosis Factor-α Regulates the TRPA1 Expression in Human Odontoblast-Like Cells. J Pain Res. 2020 Jul 6;13:1655-1664. doi: 10.2147/JPR.S255288. PMID: 32753941; PMCID: PMC7352379.
[6]. Wen Y, Lu X, et,al. KLF4 in Macrophages Attenuates TNFα-Mediated Kidney Injury and Fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2019 Oct;30(10):1925-1938. doi: 10.1681/ASN.2019020111. Epub 2019 Jul 23. PMID: 31337692; PMCID: PMC6779357.
[7]. Ayo TE, Adhikari P, et,al. TNF Production in Activated RBL-2H3 Cells Requires Munc13-4. Inflammation. 2020 Apr;43(2):744-751. doi: 10.1007/s10753-019-01161-4. PMID: 31897916; PMCID: PMC7176528.