Toyocamycin ist ein Adenosin-Analogon und ein Inhibitor von XBP1. Toyocamycin hemmt auch spezifisch die Cyclin-abhängige Kinase 9(CDK9) mit einem IC50-Wert von 79 nM[1]. Toyocamycin ist ein potenter Inhibitor der RNA-Autokatalyse und der Phosphatidylinositol-Kinase in Säugetierzellen[2]. Als Nukleosid-Antibiotikum hemmt Toyocamycin selektiv die CDC2-Kinase mit einem IC50-Wert von 0.88 µM und beeinflusst keine anderen Proteinkinasen[3].
In vitro führte die Behandlung von YB5-Zellen mit Toyocamycin(250nM) über 2-96 Stunden zu erheblichen, zeitabhängigen Veränderungen der Genexpression, einem Anstieg der differentiell exprimierten Gene und zur Expression von GFP[1]. Toyocamycin (250nM) hemmte nach 48-stündiger Behandlung von Darmkrebszelllinien erheblich die Aktivität des Enzyms CDK91]. Toyocamycin(0-100nM) reduzierte die Zellviabilität humaner Prostatakrebszellen(PC-3) dosis- und zeitabhängig und induzierte Apoptose über den mitochondrialen Signalweg[4].
In vivo reduzierte Toyocamycin erheblich das Tumorvolumen nach intraperitonealer Injektion zweimal wöchentlich(0.5mg/kg) oder einmal wöchentlich(1.0 mg/kg) bei Mäusen mit transplantiertem multiplem Myelom. Beide Injektionsmethoden zeigten eine antitumorale Wirkung, aber ohne deutlichen Unterschied[5]. Die intraperitoneale Gabe von Toyocamycin (0.25 mg/kg) an Mäuse mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung senkte die Serumspiegel von Leberfunktionsstörungen sowie von Gesamtcholesterin und Triglyceriden und reduzierte das Expressionsniveau von Steatose- und Lipogenese-Genen[6].
References:
[1]Pandey S, Djibo R, Darracq A, et al. Selective CDK9 inhibition by natural compound toyocamycin in cancer cells[J]. Cancers, 2022, 14(14): 3340.
[2] Nishioka H, Sawa T, Hamada M, et al. Inhibition of phosphatidylinositol kinase by toyocamycin[J]. The Journal of antibiotics, 1990, 43(12): 1586-1589.
[3] Park S G, Cheon J Y, Lee Y H, et al. A specific inhibitor of cyclin-dependent protein kinases, CDC2 and CDK2[J]. Molecules and cells, 1996, 6(6): 679-683.
[4] Park S G, Kim S H, Kim K Y, et al. Toyocamycin induces apoptosis via the crosstalk between reactive oxygen species and p38/ERK MAPKs signaling pathway in human prostate cancer PC-3 cells[J]. Pharmacological Reports, 2017, 69(1): 90-96.
[5]Ri M, Tashiro E, Oikawa D, et al. Identification of Toyocamycin, an agent cytotoxic for multiple myeloma cells, as a potent inhibitor of ER stress-induced XBP1 mRNA splicing[J]. Blood cancer journal, 2012, 2(7): e79-e79.
[6]Takahara I, Akazawa Y, Tabuchi M, et al. Toyocamycin attenuates free fatty acid-induced hepatic steatosis and apoptosis in cultured hepatocytes and ameliorates nonalcoholic fatty liver disease in mice[J]. PloS one, 2017, 12(3): e0170591.