ABT-199

ABT-199 (Venetoclax) est un inhibiteur sélectif par voie orale de Bcl-2 (K_i<0.01nM) qui fait partie des molécules mimétiques de BH3. ABT-199 connecte par compétition sur la cavité hydrophobe BH3 de la protéine Bcl-2, déplace les protéines pro-apoptotiques ne comportant que le motif BH3 comme BIM et PUMA. Ce mécanisme active ensuite BAX et BAK, crée une perméabilisation de la membrane externe mitochondriale (MOMP), lance la cascade protéasique qui conduit les tumeurs à l'apoptose. On utilise ABT-199 à rechercher plusieurs hémopathies malignes : leucémie lymphoïde chronique (comprendre les formes avec délétion 17p), leucémie myéloïde aiguë, lymphome du manteau, lymphome diffus à grandes cellules B et lymphome folliculaire^[1-4].

Le traitement in vitro avec ABT-199 (0.12–0.18μM) aux cellules de leucémie myéloïde aiguë humaines U937 et KG-1 aux concentrations de 0,12 à 0,18µM pendant 1 à 5 jours diminue de manière dose-dépendante la viabilité et la prolifération des cellules AML, l'expression de mRNA de Bcl-2 et Mcl-1, augmente celle de Bax. ABT-199 a induit les signes morphologiques d'apoptose, comme la pycnose et la fragmentation nucléaires, relève l'activité de la caspase-3^[5]. Si l'on expose les cellules de cancer colorectal humain (HT-29, SW480, SW620, SW48, RKO) et murin (CT26, MC38)  à 5µM d'  ABT-199 pendant 24 à 72h, on voit une forte hausse de l'expression de STING, TBK1, de la phosphorylation d'IRF3, ainsi que de mRNA de CCL5, CXCL10 et IFNB; cet effet dépend à la fois de la dose et du temps de traitement. ABT-199 fait accumuler DNA mitochondrial dans le cytoplasme, active la voie classique cGAS-STING^[6].

In vivo, on administre par voie orale ABT-199 (50mg/kg; un jour sur deux, de 9ème à 21ème jour après implantation de tumeur; 6 administrations au total) aux rats nus Balb/c porteurs de xénogreffes de carcinome nasopharyngé sous-cutané. Le traitement freine significativement la croissance de tumeurs, il réduit l'expression de Ki67, augmente la quantité de caspase-3 clivée dans les tumeurs^[7]. ABT-199 (100mg/kg; par gavage oral une fois par jour pendant 2 semaines) est administré aux rats NOD SCID gamma (NSG) porteurs des cellules MOLM-13 via l'injection par voie veineuse (débute 4 jours après l'injection de cellule, dure jusqu'au jour 15). ABT-199 (100mg/kg; une fois par jour; par gavage oral; pendant 2 semaines) est administré aux rats NSG porteurs de cellules AML primaires via l'injection par voie veineuse, le traitement commence 3 semaines après l'injection quand la greffe de cellule est bien installée. Dans le modèle de xénogreffe MOLM-13, ABT-199 a considérablement inhibé la progression leucémique, prolongé la durée de vie, diminué la charge de tumeur dans la moelle osseuse, la rate et le foie, réduit le taux de CD45 humain dans les tumeurs. Dans le modèle PDX d'AML primaire, ABT-199 a significativement réduit la proportion des cellules humaines  CD45+ dans la moelle osseuse^[8].