Avasimibe

Avasimibe est un inhibiteur sélectif et oral de l'acyl co-enzyme A : cholestérol acyltransférase (ACAT) (IC₅₀=12μmol/L)^[1]. Avasimibe a supprimé CYP2C9 (IC₅₀=2.9μmol/L), CYP1A2 (IC₅₀=13.9μmol/L), et CYP2C19 (IC₅₀=26.5 μμmol/L)^[2]. Avasimibe a été utilisé dans la recherche de la réduction des lipides et la recherche anticancéreuse^[3].

In vitro, Avasimibe a démontré une suppression dose-dépendante de la prolifération des cellules de glioblastome humain U251 et U87, ses valeurs d'IC50 sont respectivement 20.29μmol/L et 28.27μmol/L après un traitement de 48 heures^[4]. Lorsqu'elles ont été exposées à Avasimibe pendant 48 heures à 30μmol/L, les cellules de glioblastome humain U251 et U87 ont montré une diminution de la synthèse de DNA ainsi qu'une suppression de la formation de clones cellulaires^[4]. Les cellules cancéreuses prostatiques PC-3 et DU 145 ont montré une réduction de la viabilité après avoir reçu un traitement avec Avasimibe à 20μmol/L pendant 72 heures, ce qui a entraîné une diminution du niveau d'expression de la stérol O-acyltransférase (SOAT)^[5]. Le traitement avec Avasimibe à 20μmol/L pendant 48 heures a réduit la prolifération et la migration des cellules T24 tout en augmentant la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) intracellulaires, accompagné de l'augmentation de la régulation des expressions des protéines liées au métabolisme de ROS, SOD2 et catalase^[6].

Le traitement in vivo avec Avasimibe (25mg/kg/jour; 28 jours) par administration orale aux cochons nains nourris avec un régime riche en graisses et en cholestérol a significativement diminué la sécrétion de l'apolipoprotéine hépatique (apo) B contenue dans les lipoprotéines dans le plasma^[7]. Dans le modèle de rat asthmatique, l'injection intratrachéale de Avasimibe à 20mg/kg a considérablement réduit la production d'IL-4 et d'IL-5 dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) et IgE total dans le sérum, entraînant une réduction de la sécrétion de mucus dans l'épithélium des voies respiratoires des rats, une diminution des cellules à mucus et des cellules basales^[8].

References:
[1] Llaverías G, Laguna J C, Alegret M. Pharmacology of the AC AT Inhibitor Avasimibe (CI‐1011)[J]. Cardiovascular drug reviews, 2003, 21(1): 33-50.
[2] Sahi J, Stern R H, Milad M A, et al. Effects of avasimibe on cytochrome P450 2C9 expression in vitro and in vivo[J]. Drug metabolism and disposition, 2004, 32(12): 1370-1376.
[3] Tardif J C, Grégoire J, L’Allier P L, et al. Effects of the acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase inhibitor avasimibe on human atherosclerotic lesions[J]. Circulation, 2004, 110(21): 3372-3377.
[4] Liu J, Fu W, Zheng X, et al. Avasimibe exerts anticancer effects on human glioblastoma cells via inducing cell apoptosis and cell cycle arrest[J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2021, 42(1): 97-107.
[5] Xiong K, Wang G, Peng T, et al. The cholesterol esterification inhibitor avasimibe suppresses tumour proliferation and metastasis via the E2F-1 signalling pathway in prostate cancer[J]. Cancer Cell International, 2021, 21: 1-13.
[6] Peng T, Xiong K, He Z, et al. Acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase inhibitor avasimibe suppresses tumorigenesis and induces G1-phase cell-cycle arrest by activating PPARγ signaling pathway in bladder cancer[J]. Journal of Cancer, 2024, 15(2): 370.
[7] Burnett J R, Telford D E, Barrett P H R, et al. The ACAT inhibitor avasimibe increases the fractional clearance rate of postprandial triglyceride-rich lipoproteins in miniature pigs[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids, 2005, 1738(1-3): 10-18.
[8] Zhou Z, Liang S, Zhou Z, et al. Avasimibe alleviates disruption of the airway epithelial barrier by suppressing the wnt/β-catenin signaling pathway[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 795934.