CC-92480 (Mezigdomide) est un nouveau modulateur d'E3 ligase Cereblon (CRBN) E3 de la classe de CELMoD. Il fonctionne généralement en agent de rapprochement moléculaire " molecular glue" et possède des activités antitumorales et immunomodulatrices renforcées[1, 2]. CC-92480 est biodisponible par voie orale et est indiqué dans le traitement du myélome multiple récidivant et réfractaire[3]. Par rapport aux immunomodulateurs classiques (IMiDs, notamment le lénalidomide et le pomalidomide), CC-92480 se lie avec une affinité plus élevée à CRBN[4].
In vitro, le traitement des cellules H929 R10-1 résistantes au lénalidomide par CC-92480 (1-100nM) sur une durée de 4h a induit la dégradation complète des protéines Ikaros et Aiolos[3].
In vivo, l'administration de CC-92480 (10mg/kg) sur une période de 28 à 55 jours a significativement prolongé la survie médiane des souris dans quatre modèles distincts de xénogreffes dérivées de patients (PDX) de leucémie aiguë myéloïde (LAM)[5].
References:
[1] Fernandez Forner D F, Fernandez-Llamazares A I. American Chemical Society-258th National Meeting and Exposition. San Diego, California, USA-August 25-29, 2019[J]. Drugs of the Future, 2019, 44(9).
[2] Lopez-Girona A, Havens C G, Lu G, et al. CC-92480 is a novel cereblon E3 ligase modulator with enhanced tumoricidal and immunomodulatory activity against sensitive and resistant multiple myeloma cells[J]. Blood, 2019, 134: 1812.
[3] Hansen J D, Correa M, Nagy M A, et al. Discovery of CRBN E3 ligase modulator CC-92480 for the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma[J]. Journal of medicinal chemistry, 2020, 63(13): 6648-6676.
[4] Rajendran G. Investigation of the anticancer activity and mechanisms of zinc diethyldithiocarbamate in multiple myeloma[J]. 2023.
[5] Bourgeois W, Aubrey B J, Cutler J A, et al. Potent Ikaros degradation by the cereblon E3 ligase modulator CC-92480 is effective in combination with Menin-MLL1 inhibition in MLL1-rearranged and NPM1-mutant AML[J]. Blood, 2021, 138: 208.