PQR309 est un inhibiteur puissant, cerveau-pénétrant, bio-disponible par voie orale, pan-classe de PI3K/mTOR, ses valeurs d'IC50 sont respectivement 451nM, 661nM, 708nM et 89nM pour PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kγ et mTOR[1][2].
PQR309 exerce un effet anti-tumoral par inhiber la prolifération, tout en induisant l'apoptose, en induisant l'arrêt du cycle cellulaire en phase G1 et en inhibant l'invasion et la migration des cellules gliomes humains[3]. PQR309 réduit la prolifération des cellules cancéreuses endométriales par réduire CDK6 et par augmenter P27, ensuite, ce qui entraîne un arrêt en phase G1. L'inhibition de la cascade c-Myc/mtp53 a joué un rôle crucial dans le cancer anti-endométrial par PQR309. PQR309 peut être un médicament puissant contre le cancer anti-endométrial[4]
PQR309 possède une activité anti-lymphome en tant qu'agent unique et en combinaison in vitro et in vivo[5]. PQR309 montre seulement la réponse modeste mais pas la toxicité significative dans 50 patients atteints de lymphome récidivé ou réfractaire, des sous-types histologiques et qui sont fortement et continuellement traités par 80mg et 60mg PQR309[6]. La dose maximale tolérable (MTD) et la deuxième dose recommandée (RP2D) de PQR309 sont 80 mg OD par voie orale[2]
References:
[1]. Beaufils F, Cmiljanovic N, et al. 5-(4,6-Dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a Potent, Brain-Penetrant, Orally Bioavailable, Pan-Class I PI3K/mTOR Inhibitor as Clinical Candidate in Oncology. J Med Chem. 2017;60(17):7524-7538.
[2]. Wicki A, Brown N, et al. First-in human, phase 1, dose-escalation pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral dual PI3K and mTORC1/2 inhibitor PQR309 in patients with advanced solid tumors (SAKK 67/13). Eur J Cancer. 2018;96:6-16.
[3]. Yang K, Tang XJ, et al. PI3K/mTORC1/2 inhibitor PQR309 inhibits proliferation and induces apoptosis in human glioblastoma cells. Oncol Rep. 2020;43(3):773-782.
[4]. Hsin IL, Shen HP, et al. Suppression of PI3K/Akt/mTOR/c-Myc/mtp53 Positive Feedback Loop Induces Cell Cycle Arrest by Dual PI3K/mTOR Inhibitor PQR309 in Endometrial Cancer Cell Lines. Cells. 2021;10(11):2916. Published 2021 Oct 27.
[5]. Tarantelli C, Gaudio E, et al. PQR309 Is a Novel Dual PI3K/mTOR Inhibitor with Preclinical Antitumor Activity in Lymphomas as a Single Agent and in Combination Therapy. Clin Cancer Res. 2018;24(1):120-129.
[6]. Collins GP, Eyre TA, et al. A Phase II Study to Assess the Safety and Efficacy of the Dual mTORC1/2 and PI3K Inhibitor Bimiralisib (PQR309) in Relapsed, Refractory Lymphoma. Hemasphere. 2021;5(11):e656. Published 2021 Oct 27.