Troglitazone est un agoniste actif par voie orale du récepteur γ activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARγ), ses valeurs d'EC50 sont respectivement 550nM et 780nM pour les récepteurs humaine et murin[1]. PPARγ est un facteur de transcription régulé par un ligand, largement exprimé, qui contrôle l'expression de gènes impliqués dans l'inflammation, l'équilibre redox, la production de facteurs neurotrophiques, la sensibilité à l'insuline et le métabolisme lipidique et glucidique[2]. En activant PPARγ, Troglitazone améliore la résistance à l'insuline et régule le métabolisme glucidique et lipidique, ce qui le rend couramment utilisé dans le traitement du diabète de type II[3].
Le traitement in vitro avec Troglitazone (10, 50μM) aux mitochondries isolées du foie de rat pendant 5 minutes a entraîné un gonflement mitochondrial[4]. Le traitement avec Troglitazone (45μM) aux cellules C4-2 pendant 72h a induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G0/G1 , ainsi qu'une augmentation de la proportion de cellules en phase subG0 et du niveau de fragmentation de DNA[5]. Le traitement avec Troglitazone (25, 50μM) aux cellules cancéreuses de la vessie humaines T24 et EJ pendant 24h a accru le ratio de la chaîne légère 3 (LC3)-II sur l'actine, de manière temporelle et concentration-dépendante[6].
In vivo, l'administration orale de Troglitazone (200mg/kg/jour) pendant 5 semaines à des rats mâles Balb/c porteurs de tumeurs xénogreffées MIA PaCa2 a significativement supprimé la croissance tumorale, sans effet notable sur le poids corporel des rats[7]. Une seule injection intra-péritonéale de Troglitazone (300mg/kg) chez les rats féminins BALB/c a significativement augmenté le niveau plasmatique de transaminase alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) après 6h; ce traitement a induit une nécrose des hépatocytes péricentraux en 24h[8].
References:
[1] WILSON T M, BROWN P J, STERNBACH D D, et al. The PPARs: from orphan receptors to drug discovery[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43(4): 527-550.
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[8] JIA R, ODA S, TSUNEYAMA K, et al. Establishment of a mouse model of troglitazone-induced liver injury and analysis of its hepatotoxic mechanism[J]. Journal of Applied Toxicology, 2019, 39(11): 1541-1556.