AZD8055

AZD8055 は、IC₅₀が0.8nmol/Lで、K_iが1.3 nmol/Lの新しいATP競合型のmTOR阻害剤である^[1]。mTORはセリン/スレオニンキナーゼであり、AZD8055は強力なmTORC1/mTORC2二重阻害剤である^[2]。AZD8055はAkt^Ser473のリン酸化を著しく阻害し、アポトーシスを誘導する^[3]。

試験管内実験では、AZD8055 (5 nmol/L)はMCF-7とHEK細胞の中のp70S6Kを70%から80%を阻害しただけでなく、様々な癌細胞（U87MG, BT474c, A549, Calu-3, LoVo, SW620 , PC3、 MES-SAなど）を阻害でき、顕著な抗癌活性を示した^[1]。AZD8055 (0.1と1uM)はmTORC1とmTORC2の活性を著しく阻害し、これによってヒト神経芽腫細胞株におけるAkt^Ser473のリン酸化を阻害し、オートーファジー、アポトーシスと細胞周期停止を誘発することで試験管内実験における細胞の成長をも阻害する^[2]。幾つかのAZD8055の喉頭癌細胞株に対するAZD8055のIC₅₀はUM-SCC-98 (~40μM)、UM-SCC-12 (~23μM)そしてUM-SCC-11A (~8μM)である^[4]。

生体内実験では、AZD8055 (5 mg/kg)を異種移植モデルマウスに二日ごと、計8回腹腔内注射したところ、腫瘍の成長が抑制され、マウスの体重に顕著な有害作用は見られなかった^[2]。マウスにAZD8055（10 mg/kg）を腹腔内注射すると、一時的に血漿インスリン濃度が3倍に上昇し、マウスのインスリン抵抗性が誘発され、インスリン応答性組織のmTORシグナル伝達が阻害される。また、脂質酸化の増加と耐糖能障害をも引き起こす^[5]。PTEN^+/−LKB1^+/hypoマウスに42日間AZD8055（20 mg/kg）を経口投与したところ、腫瘍体積が約40%減少し、それと同時にAKT、S6K、そしてSGKタンパク質キナーゼのリン酸化が消えた^[6]。

References:
[1] Chresta CM, et al. AZD8055 is a potent, selective, and orally bioavailable ATP-competitive mammalian target of rapamycin kinase inhibitor with in vitro and in vivo antitumor activity. Cancer Res, 2010, 70(1), 288-298.
[2] Xu D Q , Toyoda H , Yuan X J ,et al.Anti-tumor effect of AZD8055 against neuroblastoma cells in vitro and in vivo[J].Experimental Cell Research, 2018, 365(2).
[3] Kawata T, Tada K, Kobayashi M, et al. Dual inhibition of the mTORC 1 and mTORC 2 signaling pathways is a promising therapeutic target for adult T‐cell leukemia[J]. Cancer science, 2018, 109(1): 103-111.
[4] Gobin C, Chang M, Lattimore C C, et al. Exploring the association between miR-9-5p levels and the mTORC1/mTORC2 pathway in laryngeal cancer cell lines[J]. Cancer Research, 2024, 84(6_Supplement): 5696-5696.
[5] Kleinert M, Sylow L, Fazakerley D J, et al. Acute mTOR inhibition induces insulin resistance and alters substrate utilization in vivo[J]. Molecular metabolism, 2014, 3(6): 630-641.
[6] Garcia-Martinez J M, Wullschleger S, Preston G, et al. Effect of PI3K-and mTOR-specific inhibitors on spontaneous B-cell follicular lymphomas in PTEN/LKB1-deficient mice[J]. British journal of cancer, 2011, 104(7): 1116-1125.