Fingolimod (FTY720) HCl

フィンゴリモド（Fingolimod (FTY720)）は免疫抑制剤で、多発性硬化症の治療によく使われる。フィンゴリモドは抗癌活性があり、HDACi（ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤）として活動することもできる[1]。

試験管内実験では、7.5あるいは10µMのフィンゴリモドでD283とDAOYの培養物の細胞生存率を著しく低下させる他、アセチル化されたH3のレベルをも著しく向上させた[1]。試験管内実験では、フィンゴリモドはアンドロゲン依存性と非依存性の前立腺癌細胞に対して、細胞毒性抗増殖効果を示した。IC50の範囲は3.0 ± 0.3から6.8 ± 1.7 µMである[2]。IC50値が1.51 µMで、時間と濃度依存の方法で、フィンゴリモドに暴露されたJurkat T-リンパ球は遅延整流型のK+電流(IK(DR))の振幅を抑制した[3]。フィンゴリモドはPh(+)とPh(-)のALL細胞株と患者のサンプルの細胞の増殖と生存率を減らせた。生存率に対するIC50値は5.3から7.9µMであった[4]。フィンゴリモドはSCC4、SCC25とSCC2095これらのOSCC細胞株の生存率を抑制した。IC50はそれぞれ6.1、6.3と4.5 µMであった[5]。

生体内実験では、1 mg/kgのフィンゴリモドを投与されたE13 C57BL/6野生型マウスは４週間の放射線に露出の状態で、DG（歯状回）とSVZ（脳室下帯）の中のDCX+神経細胞が著しく増えた。また、増殖細胞にも微かな増加が認められた[6]。生体内実験では、5xFADマウスに毎日1 mg/kgを投与し、末梢血のリンパ球数と脳内Aβ濃度は低下したが、マウスに毎日0.03 mg/kgを投与すれば、記憶力が良くなり、脳内ミクログリアとアストロサイトの活性化が低下し、GABAの海馬体レベルとグリセロリン酸コリンは回復するものの、循環リンパ球数にも影響が認められなかった[7]。生体内実験では、C57BL/6JOlaHsdマウスに0.5 mg/kgのフィンゴリモドを投与したところ、病変範囲（脳卒中）は増えるも若いマウスの同側脳萎縮は減り、行動の結果には影響が見られなかった[8]。

References:
[1] Perla AS, et al. Fingolimod (Fingolimod) reduces viability and survival and increases histone H3 acetylation in medulloblastoma cells. Pediatr Hematol Oncol. 2020 Mar;37(2):170-175.
[2] Allam RM, et al. Fingolimod interrupts the cross talk between estrogen metabolism and sphingolipid metabolism within prostate cancer cells. Toxicol Lett. 2018 Jul;291:77-85.
[3] Chang WT, et al. Actions of Fingolimod (Fingolimod), a Sphingosine-1-Phosphate Receptor Modulator, on Delayed-Rectifier K+ Current and Intermediate-Conductance Ca2+-Activated K+ Channel in Jurkat T-Lymphocytes. Molecules. 2020 Oct 2;25(19):4525.
[4] Wallington-Beddoe CT, et al. Fingolimod produces caspase-independent cell death of acute lymphoblastic leukemia cells. Autophagy. 2011 Jul;7(7):707-15.
[5] Bai LY, et al. Fingolimod Induces Autophagy-Associated Apoptosis in Human Oral Squamous Carcinoma Cells, in Part, through a Reactive Oxygen Species/Mcl-1-Dependent Mechanism. Sci Rep. 2017 Jul 17;7(1):5600.
[6] Metzdorf J, et al. Fingolimod for Irradiation-Induced Neurodegeneration. Front Neurosci. 2019 Jul 9;13:699.
[7] Carreras I, et al. Dual dose-dependent effects of fingolimod in a mouse model of Alzheimer's disease. Sci Rep. 2019 Jul 29;9(1):10972.
[8] Diaz Diaz AC, et al. Preclinical Evaluation of Fingolimod in Rodent Models of Stroke With Age or Atherosclerosis as Comorbidities. Front Pharmacol. 2022 Jul 13;13:920449.