IU1は細胞透過性で、可逆的で選択的なプロテアソームの阻害剤で、USP14に対するIC50値は4.7μMである。IU1は、USP14で触媒溝に結合することでUSP14の酵素活性を遮断し、よってUSP14を阻害する。IU1で培養細胞を処理した結果、神経変性疾患に関与する、いくつかのプロテアソーム基質の分解を促進した[1-2]。
IU1(25μM)の処理は、ZO-1発見を調節することで、培養されたBend.3細胞で、OGDに誘発された内皮細胞のリークを改善することができる[3]。IU1でUSP14の活性を阻害（100μM；8時間）した結果、胃癌細胞MKN74の生存率を著しく減らし、その移動と浸潤能力を阻害できる[4]。IU1(1-100μM；24時間)はML1細胞の細胞増殖と移動を用量依存的に著しく減らした[5]。
IU1(400μg/kg；腹腔内；3回)は血液脳関門の完全性を保護することで、回復を促進し、USP14を阻害することでMCAOマウスにおける神経炎症を改善する[3]。IU1によるUSP14の消耗は、マウスで肝細胞癌（HCC）の成長を抑制する[6]。IU1(400μg/kg；腹腔内；7日間)の処理は、虚血脳卒中による神経の損傷を改善した。その証拠に、IU-1処理のマウスでは、生存率が増え、梗塞体積が減り、神経の喪失も減った[7]。
References:
[1]. Lee BH, Lee MJ, et,al. Enhancement of proteasome activity by a small-molecule inhibitor of USP14. Nature. 2010 Sep 9;467(7312):179-84. doi: 10.1038/nature09299. PMID: 20829789; PMCID: PMC2939003.
[2]. Abramson HN. The Multiple Myeloma Drug Pipeline-2018: A Review of Small Molecules and Their Therapeutic Targets. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018 Sep;18(9):611-627. doi: 10.1016/j.clml.2018.06.015. Epub 2018 Jun 18. PMID: 30001985.
[3]. Hou W, Yao J, et,al. USP14 inhibition promotes recovery by protecting BBB integrity and attenuating neuroinflammation in MCAO mice. CNS Neurosci Ther. 2023 Nov;29(11):3612-3623. doi: 10.1111/cns.14292. Epub 2023 Jun 2. PMID: 37269080; PMCID: PMC10580339.
[4]. Lee MY, Kim MJ, et,al.USP14 inhibition regulates tumorigenesis by inducing apoptosis in gastric cancer. BMB Rep. 2023 Aug;56(8):451-456. doi: 10.5483/BMBRep.2023-0063. PMID: 37401238; PMCID: PMC10471464.
[5]. Srinivasan V, Asghar MY, et,al. Proliferation and migration of ML1 follicular thyroid cancer cells are inhibited by IU1 targeting USP14: role of proteasome and autophagy flux. Front Cell Dev Biol. 2023 Aug 30;11:1234204. doi: 10.3389/fcell.2023.1234204. PMID: 37711852; PMCID: PMC10499180.
[6]. Lv C, Wang S, et,al. USP14 maintains HIF1-α stabilization via its deubiquitination activity in hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2021 Aug 21;12(9):803. doi: 10.1038/s41419-021-04089-6. PMID: 34420039; PMCID: PMC8380251.
[7].Min JW, Lü L, et,al. USP14 inhibitor attenuates cerebral ischemia/reperfusion-induced neuronal injury in mice. J Neurochem. 2017 Mar;140(5):826-833. doi: 10.1111/jnc.13941. Epub 2017 Jan 26. PMID: 28029679; PMCID: PMC5527549.