ML385

ML385は、細胞活性型NRF2阻害剤（IC₅₀値=1.9µM）である。ML385は、NRF2のNeh1 CNC-bZIPドメインに結合し、NRF2-MAFG複合体の形成および抗酸化応答要素（ARE）へのDNA結合を阻害する。ML385は、NRF2によって調節される細胞保護および解毒関連遺伝子の発現を低下させる。ML385は、がん、酸化ストレス、フェロプトーシス、化学療法耐性、および神経変性疾患に関する研究に利用することができる。

In vitroでは、FaDu細胞およびYD9細胞を1～20µMのML385で48～72時間処理した。ML385は、細胞生存率を低下させ、NRF2のリン酸化およびNRF2とHO-1のタンパク質発現量を減少させ、コロニー数、遊走細胞数、創傷治癒面積を減少させ、さらに細胞周期をG1/S期で停止させた。RAW264.7細胞を5µMのML385で1時間前処理した後、4µMのプルンバギンを1時間、1µg/mLのLPSを24時間処理した。ML385はNrf2およびHO-1タンパク質の発現を低下させ、TNF-α、IL-1β、IL-6の分泌を増加させた。A549細胞を5µMのML385で72時間処理した。ML385はNRF2の転写活性を低下させ、NRF2、NQO1、ABCC2およびABCG2のmRNAレベルを低下させ、NRF2タンパク質レベルを低下させ、さらにNQO1酵素活性、細胞全体の抗酸化能およびグルタチオンレベルを低下させた。

In vivoでは、C57BL/6マウスに対し、中大脳動脈閉塞手術の1時間前に、ML385を30mg/kgの単回投与量を腹腔内注射した。ML385 は、遠隔虚血コンディショニングによる神経機能の改善を阻害し、脳梗塞体積を増加させ、脳のTAC、SODおよびGSH/GSSG レベルを低下させ、MDA レベルを上昇させた。C57BL/6 マウスに、イソフルラン麻酔下での無菌開腹術の1時間後に、30mg/kgのML385を単回腹腔内投与した。ML385は認知機能障害を悪化させ、新規物体認識識別指数を低下させ、海馬のIL-1βおよびIL-6レベルを上昇させた。Cav1ノックアウト糖尿病マウスに、30mg/kgのML385を単回腹腔内投与した。ML385は、心臓駆出率および分数短縮を低下させ、血清クレアチンキナーゼ・アイソザイム MBおよび乳酸脱水素酵素のレベルを上昇させ、心筋細胞の断面積を増加させ、心臓のDHE染色による活性酸素種のシグナルを増加させ、心臓のマロンジアルデヒドレベルを上昇させ、心臓のGCLC mRNA レベルを低下させた。