NSC 23766 trihydrochloride

NSC 23766 trihydrochlorideは選択的なRac1 GTPase阻害剤であり、グアニンヌクレオチド交換因子TrioとTiam1を特異的に遮断することで、Rac1の活性化を抑制し、Rac1に対するIC₅₀値は約50μMである^[1-2]。NSC 23766 trihydrochlorideは、細胞骨格の再編成、細胞周期の進行、細胞の成長、接着、遊走や遺伝子転写など、様々な細胞機能を効果的に調節し、癌、炎症性疾患と神経生物学に関連する研究に広く使われる^[3-4]。

In vitro（体外）実験で、ラット肺微小血管内皮細胞（PMVEC）をNSC 23766 trihydrochloride（50μM）で48時間事前処理し、続いては総胆管結紮（CBDL）ラット血清で12または24時間処理したところ、NSC 23766 trihydrochlorideは、Rac1の活性を阻害することで、ストレス線維の形成を増強し、PMVECの増殖を促進した^[5]。U251ヒトグリオーマ細胞をNSC 23766 trihydrochloride（50μM）で0.5-4時間事前処理し、その後はコバルト-60で照射（0.5Gy/分、10分間）し、48時間培養を続けたところ、細胞の増殖、遊走、浸潤能力が著しく抑制され、cofilin-1（CFL-1）タンパク質の発現が低下し、よってU251細胞の放射線感受性が増強された^[6]。

In vivo（体内）実験で、浸透圧ミニポンプを通じて、NSC 23766 trihydrochloride（10mg/kg/日）を動脈硬化マウスモデルに7週間投与し続けたところ、大動脈Rac1 GTPaseの活性とNADPH酸化酵素の活性が著しく低下し、血管酸化ストレスが減少し、内皮依存性血管拡張が改善され、動脈硬化性プラークの形成とマクロファージの浸潤が軽減された^[7]。脳卒中のC57BL/6マウスモデルに、脳卒中の7日後から、NSC 23766 trihydrochloride（4.0mg/kg/日）を7日間腹腔内注射したところ、運動機能の回復が著しく悪化し、梗塞周囲領域で軸索密度が減少し、p-LIMK1、p-MEK1/2やp-ERK1/2などの再生促進分子の活性化が減少した^[8]。

References:
[1] Bailly C, Degand C, Laine W, et al. Implication of Rac1 GTPase in molecular and cellular mitochondrial functions. Life Sci. 2024 Apr 1;342:122510.
[2] Murphy NP, Mott HR, Owen D. Progress in the therapeutic inhibition of Cdc42 signalling. Biochem Soc Trans. 2021 Jun 30;49(3):1443-1456.
[3] Adam O, Laufs U. Rac1-mediated effects of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) in cardiovascular disease. Antioxid Redox Signal. 2014 Mar 10;20(8):1238-50.
[4] Sooman L, Ekman S, Andersson C, et al. Synergistic interactions between camptothecin and EGFR or RAC1 inhibitors and between imatinib and Notch signaling or RAC1 inhibitors in glioblastoma cell lines. Cancer Chemother Pharmacol. 2013 Aug;72(2):329-40.
[5] Zeng J, Chen L, Chen B, et al. MicroRNA-199a-5p Regulates the Proliferation of Pulmonary Microvascular Endothelial Cells in Hepatopulmonary Syndrome. Cell Physiol Biochem. 2015;37(4):1289-300.
[6] Zhou T, Wang CH, Yan H, et al. Inhibition of the Rac1-WAVE2-Arp2/3 signaling pathway promotes radiosensitivity via downregulation of cofilin-1 in U251 human glioma cells. Mol Med Rep. 2016 May;13(5):4414-20.
[7] Zimmer S, Goody PR, Oelze M, et al. Inhibition of Rac1 GTPase Decreases Vascular Oxidative Stress, Improves Endothelial Function, and Attenuates Atherosclerosis Development in Mice. Front Cardiovasc Med. 2021 Aug 6;8:680775.
[8] Liu L, Yuan H, Yi Y, et al. Ras-Related C3 Botulinum Toxin Substrate 1 Promotes Axonal Regeneration after Stroke in Mice. Transl Stroke Res. 2018 Oct;9(5):506-514.