PROTAC

PROTAC RIPK degrader-2 は、セリン-スレオニンキナーゼ RIPK2 を強力に標的とし、RIPK2 分解に対して高度に選択的な、von Hippel-Lindau リガンドに基づく非ペプチド PROTAC です 。

ARCC-4 は、PROTAC に基づく低ナノモルのアンドロゲン受容体 (AR) 分解剤であり、DC50 は 5 nM です。 ARCC-4は、エンザルタミドベースのフォン・ヒッペル・リンダウ（VHL）リクルートAR PROTACであり、エンザルタミドよりも優れています。 ARCC-4 は、抗アンドロゲン療法に関連する臨床的に関連する AR 変異体を効果的に分解します。

ポマリドマイド-PEG1-C2-N3 は、PROTAC テクノロジーで使用されるポマリドマイド ベースのセレブロン リガンドと 1 ユニット PEG リンカーを組み込んだ合成 E3 リガーゼ リガンド-リンカー コンジュゲートです。ポマリドマイド-PEG1-C2-N3 を使用して、選択的 CDK6 PROTAC 分解剤 CP-10 を設計できます。 CP-10 は、2.1 nM の DC50 で CDK6 の分解を誘導します。

PROTAC BRD4 Degrader-5 は、von Hippel-Lindau と BRD4 のリガンドによって結合された PROTAC です。 PROTAC BRD4 Degrader-5 は、HER2 陽性および陰性の乳がん細胞株で BRD4 を強力に分解できます。

ＰＲＯＴＡＣ ＲＩＰＫ ｄｅｇｒａｄｅｒ－６（実施例１）は、ＲＩＰ２キナーゼ阻害剤がリンカーを介してセレブロンバインダーに連結されている、ＲＩＰキナーゼ分解を標的とするセレブロンベースのＰＲＯＴＡＣである。

LC-2 は、0.25 ～ 0.76 μM の DC50 で、内因性 KRAS G12C を分解できる強力なクラス初の von Hippel-Lindau ベースの PROTAC です。 LC-2 は MRTX849 弾頭で KRAS G12C に共有結合し、E3 リガーゼ VHL をリクルートして、ホモ接合型およびヘテロ接合型 KRAS G12C 細胞株の両方で MAPK シグナル伝達の抑制につながる急速かつ持続的な KRAS G12C 分解を誘導します。

DP-C-4 は、EGFR と PARP を同時に分解するセレブロンベースのデュアル PROTAC です。

dBET23 は、BRD4BD1 タンパク質の DC50/5h が ~ 50 nM である、非常に効果的で選択的な PROTAC BRD4 分解剤です。

ARD-2128 は、非常に強力な、経口で生物学的に利用可能な PROTAC アンドロゲン受容体 (AR) 分解剤です。 ARD-2128 は、AR タンパク質を効果的に減少させ、腫瘍組織の AR 制御遺伝子を抑制し、毒性の徴候なしに腫瘍の成長を阻害します。 ARD-2128 は、前立腺癌の研究に可能性を秘めています。

セレブロン E3 リガンドに基づく PD-1/PD-L1 PROTAC である PROTAC PD-1/PD-L1 degrader-1 は、39.2 nM の IC50 で PD-1/PD-L1 相互作用を阻害します。

サリドマイド-NH-CBP/p300 リガンド 2 (P-007) は、PROTAC ベースの CBP および p300 分解剤です (特許 WO2020173440 から抜粋)。

PROTAC CBP/P300 Degrader-1 は、強力な PROTAC CBP/P300 デグレーダーです。 PROTAC CBP/P300 Degrader-1 は、複数のがん細胞株の細胞生存率を強力に阻害しました。

ARD-2585 は、アンドロゲン受容体の非常に強力で経口的に活性な PROTAC 分解剤です。

JB170 は、Alisertib をセレブロン結合分子サリドマイドに結合させることにより、強力で特異性の高い PROTAC 媒介 AURORA-A (Aurora Kinase) デグレーダー (DC50=28 nM) です。 JB170 は、AURORA-B (EC50=1.4 μM) よりも AURORA-A (EC50=193 nM) に優先的に結合します。 JB170 を介した S 期停止は、特に AURORA-A の枯渇によって引き起こされます。 JB170 は、AURORA-A キナーゼの非触媒機能を阻害する優れた能力を持っています。

SIM1 は、BRD2 分解を優先して、すべての BET ファミリー メンバーを分解できる強力なフォン ヒッペル-リンダウ (VHL) ベースの 3 価 PROTAC です (IC50=1.1 nM; Kd=186 nM)。 SIM1 は持続的な抗がん活性を示します。

PROTAC BRD4 Degrader-9 (化合物 8a) は、von Hippel-Lindau および BRD4 のリガンドによって接続された PROTAC です。 PROTAC BRD4 Degrader-9 を STEAP1 および CLL1 抗体と結合させて、PC3 前立腺癌細胞の BRD4 タンパク質をそれぞれ 0.86 nM および 7.6 nM の DC50 で分解できます。

SJ10542 は、JAK2、JAK3、および JAK2 融合 ALL に対してそれぞれ 14、11、および 24 nM の DC50 を持つ、強力かつ選択的な JAK2/3 指示フェニル グルタルイミド (PG)-PROTAC です。

MI-389 は、PROTAC 翻訳終結因子 GSPT1 デグレーダーです。 MI-389 は、異なる AML および ALL 細胞株で共通の依存関係にある標的を破壊し、MI-389 の作用は CRL4CRBN E3 リガーゼに依存しています。

PROTAC HSP90 デグレーダー BP3 は、CRBN 依存的に HSP90 を強力かつ選択的に分解します。プロタック HSP90 デグレーダー BP3 は、MCF-7 細胞の HSP90 タンパク質に対して一定の分解効果を示します (DC50=0.99 μM)。 PROTAC HSP90 デグレーダー BP3 は、乳がん細胞の増殖を抑制します。

SR-1114 は、クラス初の PROTAC ENL デグレーダーです。 SR-1114 は、MV4;11、MOLM-13、および OCI/AML-2 細胞で、それぞれ 150 nM、311 nM、および 1.65 μM の DC50 で、ENL の急速な CRBN 依存性分解を誘発します。

MS4078 は、Cereblon リガンドに基づく未分化リンパ腫キナーゼ (ALK) PROTAC (デグレーダー) であり、ALK への結合親和性の Kd は 19nM です。

MS4322 (YS43-22) は、クラス初の PRMT5 分解剤であり、健康と疾患における PRMT5 の機能を探索するための貴重な化学ツール (PROTAC) です。

BSJ-03-123 は、Cereblon および CDK のリガンドによって接続された PROTAC であり、強力かつ新規の CDK6 選択的低分子分解剤です。