AZD8055

AZD8055는 새로운 ATP 경쟁적인 mTOR 억제제로 IC50가 0.8 nmol /L이고 Ki값이 1.3 nmol /L이다. mTOR는 세린/트레오닌 키나아제이고 AZD8055는 강력한 mTORC1/mTORC2 이중 억제제이다[2]. AZD8055는 AktSer473의 인산화를 현저하게 억제하고 세포 조기세포 사멸을 유도한다[3].

체외 실험에서 AZD8055 (5nmol /L)는 MCF-7와 HEK 세포에서 p70S6K를 70%에서 80% 억제했다. AZD8055는 또한 다양한 암세포 (U87MG, BT474c, A549, Calu-3, LoVo, SW620, PC3, MES-SA 등 포함)를 억제하여 명확한 항암활성을 나타냈다[1]. AZD8055 (0.1와 1 uM)는 mTORC1과 mTORC2의 활동을 현저하게 억제하여 인간 신경모세포종 세포에서 AktSer473의 인산화를 억제하고 자기포식, 조기세포 사멸 및 세포주기 중단을 유도하여 세포 성장을 억제한다[2]. AZD8055가 몇 가지 후두 암의 IC50은 다음과 같다: UM-SCC-98 (약 40 μM), UM-SCC-12 (약 23 μM), UM-SCC-11A (약 8 μM) [4].

체내 실험에서 AZD8055（5mg/kg）는 흡족주입을 통해 두 번에 걸쳐 MOUSE 모델에 총 여덟 번 투여되었고 이는 종양 성장을 억제하고 MOUSE의 체중에 명확한 부작용을 미치지 않았다[2]. 또한 AZD8055（10mg/kg）가 MOUSE에게 복강 주입되었을 때 혈장 인슐린 수준을 순간적으로 3배 증가시키고 MOUSE에서 인슐린 저항을 유발하고 인슐린 반응 조직 내의 mTOR 신호 전달을 훼손한다. 이는 또한 지질 산화를 증가시킬 뿐만 아니라 포도당 인내력이 나빠진다[5].쥐에게 PTEN+/−LKB1+/hypo를 투여하여 AZD8055（20mg/kg）를 42일 동안 구강 투여한 결과 종양 부피가 약 40% 감소하고 AKT, S6K, SGK 단백질 효소의 인산화가 동시에 제거되었다[6].

References:
[1] Chresta CM, et al. AZD8055 is a potent, selective, and orally bioavailable ATP-competitive mammalian target of rapamycin kinase inhibitor with in vitro and in vivo antitumor activity. Cancer Res, 2010, 70(1), 288-298.
[2] Xu D Q , Toyoda H , Yuan X J ,et al.Anti-tumor effect of AZD8055 against neuroblastoma cells in vitro and in vivo[J].Experimental Cell Research, 2018, 365(2).
[3] Kawata T, Tada K, Kobayashi M, et al. Dual inhibition of the mTORC 1 and mTORC 2 signaling pathways is a promising therapeutic target for adult T‐cell leukemia[J]. Cancer science, 2018, 109(1): 103-111.
[4] Gobin C, Chang M, Lattimore C C, et al. Exploring the association between miR-9-5p levels and the mTORC1/mTORC2 pathway in laryngeal cancer cell lines[J]. Cancer Research, 2024, 84(6_Supplement): 5696-5696.
[5] Kleinert M, Sylow L, Fazakerley D J, et al. Acute mTOR inhibition induces insulin resistance and alters substrate utilization in vivo[J]. Molecular metabolism, 2014, 3(6): 630-641.
[6] Garcia-Martinez J M, Wullschleger S, Preston G, et al. Effect of PI3K-and mTOR-specific inhibitors on spontaneous B-cell follicular lymphomas in PTEN/LKB1-deficient mice[J]. British journal of cancer, 2011, 104(7): 1116-1125.