EPZ015666은 IC50 값이 <10nM인 단백질 아르기닌 메틸전이효소 5 (PRMT5)의 신기하고 선택적 억제제이다. 단백질 아르기닌 메틸전이효소(PRMTs) 가족의 주요 구성원[3]이다. PRMT5는 전사억제, RNA 스플라이싱 그리고 신호전달을 포함한 다양한 세포 과정에서 중요한 역할을 한다[4]. EPZ015666은 여러 유형의 암에서 PRMT5에 대한 강력한 억제 활성을 보여준다[5].
체외 실험에서 EPZ015666(0–30μM)으로 24–72시간 동안 처리한 망막모세포종(RB) 세포는 시간과 농도 의존적으로 세포 증식을 현저하게 억제하였다. 이는 세포주기 의존성 키나제 2(CDK2) 단백질 수준의 감소와 주요 종양 억제 단백질인 세포주기 의존성 키나제 억제 인자 1A, CDK 상호작용 단백질 1(P21), 세포주기 의존성 키나제 억제 인자 1B(P27) 그리고 종양 단백질 P53(P53)의 발현 증가와 함께 나타났다[1]. U14 세포에서 EPZ015666(10μM)에 노출되지는 세포 생존력이나 증식에 영향을 미치지 않았지만 PD-L1 발현을 억제하였다[6]. 유사하게 iSLK.RGB 세포를 EPZ015666(50μM)으로 48시간 동안 처리하면 세포 증식이 현저하게 억제되었다[7].
체내 실험에서 EPZ015666(25 mg/kg/일과 75 mg/kg/일)을 복강 주사로 12일 동안 투여한 U14 세포 이종이식을 가진 쥐에서 종양 부피, 종양 크기그리고 종양 무게가 농도 의존적으로 감소하였다[6]. 게다가 망막모세포종 세포(Y79 세포)를 사용한 이종이식 쥐 모델에서 EPZ015666(1일 2회, 150mg/kg 체중)을 경구 투여해서 21일 동안 투여하면 종양 성장을 현저하게 억제하였다[1].
References:
[1] Liu X, He J, Mao L, Zhang Y, Cui W, Duan S, Jiang A, Gao Y, Sang Y, Huang G. EPZ015666, a selective protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibitor with an antitumour effect in retinoblastoma. Exp Eye Res. 2021 Jan;202:108286.
[2] Chan-Penebre E, Kuplast KG, Majer CR, Boriack-Sjodin PA, Wigle TJ, Johnston LD, Rioux N, Munchhof MJ, Jin L, Jacques SL, West KA, Lingaraj T, Stickland K, Ribich SA, Raimondi A, Scott MP, Waters NJ, Pollock RM, Smith JJ, Barbash O, Pappalardi M, Ho TF, Nurse K, Oza KP, Gallagher KT, Kruger R, Moyer MP, Copeland RA, Chesworth R, Duncan KW. A selective inhibitor of PRMT5 with in vivo and in vitro potency in MCL models. Nat Chem Biol. 2015 Jun;11(6):432-7.
[3] Zhang S, Ma Y, Hu X, Zheng Y, Chen X. Targeting PRMT5/Akt signalling axis prevents human lung cancer cell growth. J Cell Mol Med. 2019 Feb;23(2):1333-1342.
[4] Liu C, Zou W, Nie D, Li S, Duan C, Zhou M, Lai P, Yang S, Ji S, Li Y, Mei M, Bao S, Jin Y, Pan J. Loss of PRMT7 reprograms glycine metabolism to selectively eradicate leukemia stem cells in CML. Cell Metab. 2022 Jun 7;34(6):818-835.e7.
[5] Zheng J, Li B, Wu Y, Wu X, Wang Y. Targeting Arginine Methyltransferase PRMT5 for Cancer Therapy: Updated Progress and Novel Strategies. J Med Chem. 2023 Jul 13;66(13):8407-8427.
[6] Jiang Y, Yuan Y, Chen M, Li S, Bai J, Zhang Y, Sun Y, Wang G, Xu H, Wang Z, Zheng Y, Nie H. PRMT5 disruption drives antitumor immunity in cervical cancer by reprogramming T cell-mediated response and regulating PD-L1 expression. Theranostics. 2021 Aug 28;11(18):9162-9176.
[7] Niu D, Ma Y, Ren P, Chang S, Li C, Jiang Y, Han C, Lan K. Methylation of KSHV vCyclin by PRMT5 contributes to cell cycle progression and cell proliferation. PLoS Pathog. 2024 Sep 10;20(9):e1012535.