Vorolanib (X-82; CM082)은 혈관 내피 성장 인자 수용체의 구강 활성 이중 억제제(VEGFR)와 혈소판 유래 성장인자 수용체 (PDGFR) 다중 키나제의 이중 저해제로 각각 0.052μM과 0.26μM의 IC50 값을 가진 경구 투여가 가능한 저해제이다. Vorolanib은 항혈관신생 및 항종양 활성을 가진 새로운 타이로신 수용체 키나제 저해제이다[2]. Vorolanib은 다약제 내성 (MDR)을 역전할 잠재력이 있는 ATP-결합-박스 (ABC) 수송체의 잠재적 저해제이다[3].
체외 실험에서 Vorolanib (0-100μM)로 다약제 내성 세포 (S1-MI-80과 H460/MX20)를 96시간 처리하면 [125I]-IAAP 광친화 라벨을 억제하고 ABCG2 ATPase 활성을 증가시키고 로다민 123 (Rho 123)의 배출을 줄였다[3]. rHuVEGF165로 자극된 HUVEC 세포의 증식, 이동, 침입 및 관상 구조 형성을 유의하게 억제하기 위해 Vorolanib (10µM)로 HUVEC 세포를 48시간 처리했다[4]. Vorolanib (0.01, 0.1, 1µM)로 HUVEC 세포를 처리하면 IC50이 0.031±0.005µM인 세포 성장을 억제하고 VEGFR 및 하류 신호 분자의 인산화를 억제하고 혈관 신생과 세포 마이그레이션을 억제했다[5].
체내 실험에서 H3255 세포를 접종한 쥐에게 Vorolanib (80, 160mg/kg)를 피하 주사하면 종양 성장을 늦추고 ERK1/2와 AKT의 인산화를 유의하게 억제했다[5]. 맥락막 신생혈관 (CNV) 모델 쥐에 Vorolanib (10, 30mg/kg)를 경구 투여하면 CNV 유출을 줄이고 CNV 병변의 퇴행을 일으키고 망막 색소 상피와 외측 복합층에서 p-VEGFR-2의 집합을 줄였다[6]. 망막 탈락 쥐 모델에 Vorolanib (40mg/kg)를 경구 투여하면 망막과 외핵층 (ONL) 두께가 줄어들지 않았는데 광수용체 변성에 대한 보호 효과를 나타낸다[7].
References:
[1]Fabre M, Mateo L, Lamaa D, et al. Recent advances in age-related macular degeneration therapies[J]. Molecules, 2022, 27(16): 5089.
[2]Liang C, Yuan X, Shen Z, et al. Vorolanib, a novel tyrosine receptor kinase receptor inhibitor with potent preclinical anti-angiogenic and anti-tumor activity[J]. Molecular Therapy-Oncolytics, 2022, 24: 577-584.
[3]Xu L, Huang J, Liu J, et al. CM082 enhances the efficacy of chemotherapeutic drugs by inhibiting the drug efflux function of ABCG2[J]. Molecular Therapy-Oncolytics, 2020, 16: 100-110.
[4]Dan H, Lei X, Huang X, et al. CM082, a novel VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, can inhibit angiogenesis in vitro and in vivo[J]. Microvascular Research, 2021, 136: 104146.
[5]Zhang K, Wang L, Wei A, et al. CM082, a novel angiogenesis inhibitor, enhances the antitumor activity of gefitinib on epidermal growth factor receptor mutant non‐small cell lung cancer in vitro and in vivo[J]. Thoracic cancer, 2020, 11(6): 1566-1577.
[6]Ren C, Shi H, Jiang J, et al. The effect of CM082, an oral tyrosine kinase inhibitor, on experimental choroidal neovascularization in rats[J]. Journal of Ophthalmology, 2017, 2017(1): 6145651.
[7]Howard-Sparks M, Saim S, Farjo R, et al. Neuroprotective effect of tyrosine kinase inhibitor vorolanib in a mouse model of retinal detachment[J]. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2023, 64(8): 2829-2829.