KN-93 Phosphate은 효과적이며 세포막을 통과할 수 있고 Ca2+/칼모듈린-의존성 단백질 키나아제 II (CaMKII)의 선택적 억제제로 IC50 값이 0.37μM이다. KN-93 Phosphate은 포유류 심근세포에서 지연 정류 칼륨 전류 (IKr)의 빠른 성분을 억제한다[3]. KN-93 Phosphate은 히스톤 디아세틸레이션 4 (HDAC4)의 핵 이동을 유도해서 심장마비에서 지방산 산화를 촉진한다[4].
체외 실험에서 KN-93 Phosphate (0-50μM)으로 처리한 LX-2 인간 간성세포를 24시간 동안 처리하면 세포 생존율이 감소하고 세포주기 조절 단백질 p53과 p21의 발현이 용량 의존적으로 감소하였다[5]. NMDA 유도 신경세포를 KN-93 Phosphate (1μM)으로 처리하면 세포 사멸, LDH 방출, 세포내 칼슘 농도가 현저하게 감소하였다[6].
체내 실험에서 KN-93 Phosphate (2μg, 5μg)을 시상핵 주사해서 파킨슨병 흰쥐를 21일 동안 치료하면 레보도파 유도 운동 기능 장애가 현저하게 완화되고 핵좌에GluR1의 인산화 수준이 감소해서 글루타메이트 디카르복실레이스 1 (Gad1)과 Nur77 (NR4A1, 핵 수용체 초가족의 고아 수용체)의 발현 수준이 감소하였다[7].
References:
[1] Anderson M E, Braun A P, Wu Y, et al. KN-93 Phosphate, an inhibitor of multifunctional Ca++/calmodulin-dependent protein kinase, decreases early afterdepolarizations in rabbit heart[J]. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 1998, 287(3): 996-1006.
[2] Agulló L, Garcia-Dorado D, Escalona N, et al. Membrane association of nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase in cardiomyocytes[J]. Cardiovascular research, 2005, 68(1): 65-74.
[3] Hegyi B, Chen-Izu Y, Jian Z, et al. KN-93 Phosphate inhibits IKr in mammalian cardiomyocytes[J]. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 2015, 89: 173-176.
[4] Zhao J, Li L, Wang X, et al. KN-93 Phosphate promotes HDAC4 nucleus translocation to promote fatty acid oxidation in myocardial infarction[J]. Experimental Cell Research, 2024, 438(2): 114050.
[5] An P, Zhu J Y, Yang Y, et al. KN-93 Phosphate, a specific inhibitor of CaMKII inhibits human hepatic stellate cell proliferation in vitro[J]. World Journal of Gastroenterology: WJG, 2007, 13(9): 1445.
[6] Liu X, Ma C, Xing R, et al. The calmodulin-dependent protein kinase II inhibitor KN-93 Phosphate protects rat cerebral cortical neurons from N-methyl-D-aspartic acid-induced injury☆[J]. Neural Regeneration Research, 2013, 8(2): 111-120.
[7] Yang X, Wu N, Song L, et al. Intrastriatal injections of KN-93 Phosphate ameliorates levodopa-induced dyskinesia in a rat model of Parkinson’s disease[J]. Neuropsychiatric disease and treatment, 2013: 1213-1220.