LOXO-101 (Larotrectinib) sulfate은 경구 투여 가능한 ATP 경쟁성 pan-TRK 억제제로 TRKA와 TRKC에 대한 IC50 값은 각각 0.9nM 및 2.8nM이다. LOXO-101 sulfate은 TRKA, TRKB 및 TRKC의 ATP 결합 부위를 우선적으로 차단해서 TRK의 촉매 활성, 자가 인산화 및 하류 경로의 활성화를 억제한다 [2]. LOXO-101 sulfate은 종양 성장을 억제하기 위한 전임상 모델에 일반적으로 사용되고 있다 [3].
체외 실험에서 LOXO-101 sulfate을 72시간 처리하면 CUTO-3.29 세포, KM12 세포 및 MO-91 세포의 증식이 현저하게 억제되었고 IC50 값은 각각 59nM, 3.5nM 및 1nM이었다 [4]. 300nM LOXO-101 sulfate을 24시간 처리하면 HCT116 세포에서 상피 표지자 E-cadherin의 발현이 현저하게 상향 조절되고 중간엽 표지자(비멘틴 및 MMP2 포함)의 발현이 감소해서 세포 이동이 억제되었다 [5]. 1μM LOXO-101 sulfate으로 T98G 세포를 24시간 처리하면 세포사멸을 유도되고 미토콘드리아 막 전위가 파괴돼서 시스테인 3, 8 및 9의 활성이 상향 조절되었다 [6].
체내 실험에서 LOXO-101 sulfate을 경구 투여해서 200mg/kg/일의 용량으로 6주간 처리하면 ETV6-NTRK3 환자 유래 이종 이식(PDX) 쥐 모델의 골수와 비장에서 백혈병 침윤 수준이 현저하게 감소하였다 [7]. LOXO-101 sulfate (50mg/kg)을 일주일에 세 번 경구 투여해서 5주간 처리하면 143B/NGF (NGF 과발현) 세포 이종 이식 쥐 모델에서 종양 성장이 현저하게 억제되었고 쥐의 체중에는 영향을 미치지 않았다 [8].
References:
[1] Drilon A, Nagasubramanian R, Blake J F, et al. A next-generation TRK kinase inhibitor overcomes acquired resistance to prior TRK kinase inhibition in patients with TRK fusion–positive solid tumors[J]. Cancer discovery, 2017, 7(9): 963-972.
[2] Berger S, Martens U M, Bochum S. Larotrectinib (LOXO-101)[J]. Small Molecules in Oncology, 2018: 141-151.
[3] Hong D S, Brose M S, Doebele R C, et al. Abstract PR13: Clinical safety and activity from a phase 1 study of LOXO-101, a selective TRKA/B/C inhibitor, in solid-tumor patients with NTRK gene fusions[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2015, 14(12_Supplement_2): PR13-PR13.
[4] Doebele R C, Davis L E, Vaishnavi A, et al. An oncogenic NTRK fusion in a patient with soft-tissue sarcoma with response to the tropomyosin-related kinase inhibitor LOXO-101[J]. Cancer discovery, 2015, 5(10): 1049-1057.
[5] Kong W, Zhu H, Zheng S, et al. Larotrectinib induces autophagic cell death through AMPK/mTOR signalling in colon cancer[J]. Journal of cellular and molecular medicine, 2022, 26(21): 5539-5550.
[6] Zając A, Sumorek-Wiadro J, Maciejczyk A, et al. The engagement of Ras/Raf/MEK/ERK and PLCγ1/PKC pathways regulated by TrkB receptor in resistance of glioma cells to elimination upon apoptosis induction[J]. Neuropharmacology, 2025, 262: 110204.
[7] Roberts K G, Bridges O, Janke L J, et al. Genetic Modeling and Therapeutic Targeting of ETV6-NTRK3 with Loxo-101in Acute Lymphoblastic Leukemia[J]. Blood, 2016, 128(22): 278.
[8] Hou C H, Chen W L, Lin C Y. Targeting nerve growth factor-mediated osteosarcoma metastasis: mechanistic insights and therapeutic opportunities using larotrectinib[J]. Cell Death & Disease, 2024, 15(5): 381.