LY364947

LY364947은 IC50이 59nM인 강력한 ATP 경쟁적 TGFβR-I 억제제이다. TGFβRI는 활성화되면 Smad2/3을 인산화해서 섬유화, 면역 억제, 종양 진행을 매개하는 TGF-β 신호 로드의 세린/트레오닌 키나아제 I형 수용체이다[2]. LY364947은 TGF-β/Smad 신호전달 경로를 차단해서 TGF-β 관련 섬유화, 암, 면역조절 연구에 일반적으로 사용되고 있다[3][4].

체외 실험에서 인간 피부 림프 미세혈관 내피세포(HDLECs)를 LY364947(3μM; 24시간)으로 처리하면 Prox1과 LYVE-1의 발현을 현저하게 유도하고 TGF-β1에 의해 유도된 Smad2 인산화를 억제하고 관상 구조 형성과 세포 이동을 촉진한다[5]. CML 백혈병 초기 세포(LICs)를 LY364947(10µM; 2시간)으로 처리하면 Foxo3a의 핵 내보내기가 증가하고 Smad2/3의 인산화 수준이 감소하고 세포 클로니 형성 능력이 손상된다[6].

체내 실험에서 LY364947(5mg/kg; 복강 주사; 4일)은 간 재생을 강화하고 세포 증식(PCR, 인산화 히스톤 3, p21 수준으로 측정)을 증가시키고 간세포에서 CCl4 대사효소 CYP2E1의 발현을 회복시키고 사염화탄소(CCl4)에 의해 유도된 급성 간손상 쥐 모델의 간 기능을 개선하였다[3]. N-methyl-D-Aspartate (NMDA)에 의해 유도된 망막 퇴화 쥐 모델에서 LY364947(50nM; 시상강내 주사; 7일)은 모세혈관 퇴화와 망막 혈관 손상을 거의 완벽하게 방지하고 신경절 세포층의 세포 수 감소를 약간 완화하였다[7].

References:
[1] Peng SB, Yan L, Xia X, et al. Kinetic characterization of novel pyrazole TGF-beta receptor I kinase inhibitors and their blockade of the epithelial-mesenchymal transition. Biochemistry. 2005;44(7):2293-2304.
[2] Hu X, Zuckerman KS. Transforming growth factor: signal transduction pathways, cell cycle mediation, and effects on hematopoiesis. J Hematother Stem Cell Res. 2001;10(1):67-74.
[3] Tschernia NP, Gulley JL. Tumor in the Crossfire: Inhibiting TGF-β to Enhance Cancer Immunotherapy. BioDrugs. 2022;36(2):153-180.
[4] Karkampouna S, Goumans MJ, Ten Dijke P, Dooley S, Kruithof-de Julio M. Inhibition of TGFβ type I receptor activity facilitates liver regeneration upon acute CCl4 intoxication in mice. Arch Toxicol. 2016;90(2):347-357.
[5] Oka M, Iwata C, Suzuki HI, et al. Inhibition of endogenous TGF-beta signaling enhances lymphangiogenesis. Blood. 2008;111(9):4571-4579.
[6] Naka K, Hoshii T, Muraguchi T, et al. TGF-beta-FOXO signalling maintains leukaemia-initiating cells in chronic myeloid leukaemia. Nature. 2010;463(7281):676-680.
[7] Ueda K, Nakahara T, Mori A, Sakamoto K, Ishii K. Protective effects of TGF-β inhibitors in a rat model of NMDA-induced retinal degeneration. Eur J Pharmacol. 2013;699(1-3):188-193.