Narlaprevir는 높은 선택성과 경구 활성을 가진 C형 간염 바이러스 비구조 단백질 3(HCV NS3) 억제제로 Ki 값은 6 nM이고 EC90 값은 40 nM이다. HCV NS3는 바이러스 복제에 중요한 역할을 해서 프로테아제와 헬리케이스 기능을 모두 가지고 있다[2]. Narlaprevir는 HCV NS3 프로테아제 활성 부위와 가역적 공유 결합을 형성해서 숙주 세포 내 바이러스 복제를 억제하고 만성 HCV 감염의 치료 및 연구에 일반적으로 사용된다[3,4,5].
체외 실험에서 Narlaprevir (EC50 = 20 nM, EC90 = 40 nM)로 HCV 유전형 1b 아지노믹 복제체 Huh-7 세포를 72시간 처리하면 HCV RNA 복제를 현저하게 억제하였다[6].
체내 실험에서 Narlaprevir (10 mg/kg)를 대서에 경구 투여하였고 생체이용률은 46%였고 투여 후 8시간 간 농도는 750 ng/g이었다[1].
References:
[1] ARASAPPAN A, BENNETT F, BOGEN S L, et al. Discovery of narlaprevir (SCH 900518): a potent, second generation HCV NS3 serine protease inhibitor[J]. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2010, 1(2): 64-69.
[2] ZHOU T, REN X, ADAMS R L, et al. NS3 from hepatitis C virus strain JFH-1 is an unusually robust helicase that is primed to bind and unwind viral RNA[J]. Journal of Virology, 2018, 92(1): e01253-17.
[3] BAI Y, YE F, FENG Y, et al. Structural basis for the inhibition of the SARS-CoV-2 main protease by the anti-HCV drug narlaprevir[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021, 6(1): 51.
[4] ISAKOV V, KOLODA D, TIKHONOVA N, et al. Pharmacokinetics of the new hepatitis C virus NS3 protease inhibitor narlaprevir following single-dose use with or without ritonavir in patients with liver cirrhosis[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016, 60(12): 7098-7104.
[5] MARTINO S D, PETRI G L, DE ROSA M. Hepatitis C: the story of a long journey through first, second, and third generation NS3/4A peptidomimetic inhibitors. What did we learn?[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2024, 67(2): 885-921.
[6] TONG X, ARASAPPAN A, BENNETT F, et al. Preclinical characterization of the antiviral activity of SCH 900518 (narlaprevir), a novel mechanism-based inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2010, 54(6): 2365-2370.