NMS-1286937은 경구 활성 소분자 화합물이다. NMS-1286937은 반수 억제 농도(IC50)가 2 nM으로 Polo-유사 키나제 1(PLK1)의 활성을 강력하고 선택적으로 억제한다. ATP 부위에 경쟁적으로 결합해서 NMS-1286937은 PLK1을 가역적으로 억제하고 다양한 종양 세포에서 G2/M 단계 세포 주기 정지, 염색체 배열 오류, 이상적인 방추체 형성을 유발하고 궁극적으로 세포자멸을 유도한다[2]. NMS-1286937은 고형 종양 및 혈액학적 악성 종양의 치료에 가능성을 보인다[3-4].
체외 실험에서 수모세포종 세포 라인(D425, D458)를 NMS-1286937(10–20nM)로 24–48시간 처리하면 G2/M 단계 세포 주기 정지를 유도하고 세포 증식 및 줄기세포 자기 재생 능력을 현저하게 억제하였다[5]. 난소암 세포 라인(Ovcar-3, ES-2)에서는 NMS-1286937(30–50 nM)로 24–72시간 처리 시 세포 증식이 억제되면서 세포자멸 및 DNA 손상 경로가 활성화되었다[6].
체내 실험에서LKB1fl/fl p53fl/fl 형질전환 자궁내막암 모델 쥐에 NMS-1286937을 4주간 매일 경구 투여(25 mg/kg)하면 종양 성장이 현저하게 억제되고 종양 중량이 감소하였다[7]. 백금 내성 난소암 환자 유래 이종 이식(PDX)을 이식한 누드 쥐에서 NMS-1286937(50 mg/kg)을 주 1회 정맥 투여하고 파클리탁셀(15 mg/kg)과 병용할 경우에 중앙 생존 기간이 현저하게 연장되었고 종양 조직에서 유사분열 정지 및 DNA 손상이 유도되었다[8].
References:
[1] Valsasina B, Beria I, Alli C, et al. NMS-P937, an orally available, specific small-molecule polo-like kinase 1 inhibitor with antitumor activity in solid and hematologic malignancies. Mol Cancer Ther. 2012 Apr;11(4):1006-16.
[2] Su S, Chhabra G, Singh CK, et al. PLK1 inhibition-based combination therapies for cancer management. Transl Oncol. 2022 Feb;16:101332.
[3] Ahn DH, Barzi A, Ridinger M, et al. Onvansertib in Combination with FOLFIRI and Bevacizumab in Second-Line Treatment of KRAS-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: A Phase Ib Clinical Study. Clin Cancer Res. 2024 May 15;30(10):2039-2047.
[4] Nouri M, Varkaris A, Ridinger M, et al. AKT Inhibition Sensitizes to Polo-Like Kinase 1 Inhibitor Onvansertib in Prostate Cancer. Mol Cancer Ther. 2024 Oct 1;23(10):1404-1417.
[5] Wang D, Veo B, Pierce A, et al. A novel PLK1 inhibitor onvansertib effectively sensitizes MYC-driven medulloblastoma to radiotherapy. Neuro Oncol. 2022 Mar 12;24(3):414-426.
[6] Chiappa M, Decio A, Guarrera L, et al. Onvansertib treatment overcomes olaparib resistance in high-grade ovarian carcinomas. Cell Death Dis. 2024 Jul 22;15(7):521.
[7] Sinha N, Shen X, Haag J, et al. Onvansertib exhibits anti-proliferative and anti-invasive effects in endometrial cancer. Front Pharmacol. 2025 Mar 17;16:1545038.
[8] Affatato R, Chiappa M, Guffanti F, et al. Onvansertib and paclitaxel combined in platinum-resistant ovarian carcinomas. Ther Adv Med Oncol. 2022 May 31;14:17588359221095064.