TRAP-6는 여섯 개의 아미노산으로 구성된 선택적인 프로테아제 활성화 수용체 1(PAR1) 작용제이다. 전체 구조가 비교적 단순하고 컴팩트하고 유연한 선형 펩타이드 형태로 존재한다. 이러한 구조적 유연성은 수용체 결합 시 구조 변화를 용이하게 해서 하위 신호전달을 유발한다[1]. TRAP-6는 혈소판 기능, 응고 메커니즘 및 심혈관 질환 연구에 일반적으로 사용된다[2,3].
체외 실험에서 TRAP-6(100, 200 μM)를 야생형 쥐 미세아교세포에 24시간 처리하면 세포 증식이 현저하게 유도되었다[4]. 태반막 기질세포(DSCs)에서 TRAP-6(100 μM)를 8시간 처리하면 IL-8, MCP-1 및 MMP-1의 mRNA 발현이 현저하게 상향조절되었다[5]. 인간 세척 혈소판을 P2Y12 억제제 MRS2395(10 μM)로 15분간 전처리한 후 TRAP-6(10 μM)로 30초간 자극하면 TRAP-6 유도 치밀 과립 방출이 현저하게 증강되고 세포내 Ca²⁺ 수준이 증가하고 GSK3β-Ser9 인산화가 촉진되었다[6].
체내 실험에서C57BL/6→BALB/c 급성 이식편대숙주병(GvHD) 쥐 모델에서 TRAP-6(10mg/kg, 주 3회, 3주간)를 복강 내 투여하면 GvHD 임상 점수가 현저하게 감소하고 생존율이 향상되었고 결장과 간의 조직병리학적 손상이 개선되었다[7]. 넘부탈 마취 백서의 피부 상처에 TRAP-6(2 mM, 30 μL)를 국소 도포한 지 3일 후 피하 지방 조직 내 비만세포가 현저하게 활성화되어 비만세포 내 헤파린 함량이 5.4배 감소하고 탈과립 및 과립용해 지수가 현저하게 증가하였다[8].
References:
[1] ANDERLUH M, DOLENC M. Thrombin receptor antagonists, recent advances in PAR-1 antagonist development[J]. Current Medicinal Chemistry, 2002, 9(13): 1229-1250.
[2] WEBER M, GERDSEN F, GUTENSOHN K, et al. Enhanced platelet aggregation with TRAP-6 and collagen in platelet aggregometry in patients with venous thromboembolism[J]. Thrombosis Research, 2002, 107(6): 325-328.
[3] MÉNDEZ D, URRA F A, MILLAS-VARGAS J P, et al. Synthesis of antiplatelet ortho-carbonyl hydroquinones with differential action on platelet aggregation stimulated by collagen or TRAP-6[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 192: 112187.
[4] SUO Z, WU M, AMEENUDDIN S, et al. Participation of protease-activated receptor-1 in thrombin-induced microglial activation[J]. Journal of Neurochemistry, 2002, 80(4): 655-666.
[5] GOTO K, KAWANO Y, UTSUNAMIYA T, et al. Decidualization modulates a signal transduction system via protease-activated receptor-1 in endometrial stromal cells[J]. American Journal of Reproductive Immunology, 2018, 80(5): e13036.
[6] MITRUGNO A, RIGG R A, LASCHOBER N B, et al. Potentiation of TRAP-6-induced platelet dense granule release by blockade of P2Y12T activating GPR15[J]. Leukemia, 2024, 38(6): 1390-1402.
[8] UMAROVA B A, DUGINA T N, SHESTAKOVA E V, et al. Activation of rat mast cells upon stimulation of protease-activated receptor (PAR-1)[J]. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2000, 129(4): 314-317.