USP25/28 inhibitor AZ1 (AZ1) es un inhibidor dual, selectivo, no competitivo y activo por vía oral de la proteasa específica de ubiquitina (USP) 25/28, con valores de IC50 de 0,7 μM y 0,6 μM, respectivamente. Los altos niveles de expresión de USP28 son esenciales para los cánceres de colon y mama, y la estabilización de c-Myc por USP28 es esencial para la proliferación de las células tumorales.
La inhibición de USP28 mediada por USP25/28 inhibitor AZ1 condujo a cambios medidos con efectos predominantes en las vías asociadas con el estrés celular, la progresión del ciclo celular y el punto de control y reparación del daño del ADN. Se observó una regulación al alza de sensores de daño del ADN como TP53BP1, MRE11 o RAD50 y simultáneamente una regulación a la baja de proteínas involucradas en la reparación del ADN acoplada a la replicación, como RAD51, RPA1 o RPA2.
USP25/28 inhibitor AZ1 atenúa la colitis y la tumorigenesis en el modelo de ratones. Para probar los efectos de AZ1 en la colitis inducida por DSS, se encontró que la administración oral de AZ1 protegía contra la pérdida de peso y la diarrea, y disminuía el acortamiento del colon, además de potenciar la expresión de citoquinas proinflamatorias y péptidos antibacterianos. Además, los niveles de p-p65, p-p38 y SOCS3 se incrementaron y los niveles de TRAF3 y pSTAT3 disminuyeron en los tejidos colónicos de los ratones tratados con AZ1. La administración oral de AZ1 mantuvo el aumento de peso y redujo el recuento de bacterias en las heces tras la infección por C. rodentium. La inflamación y la replicación bacteriana en el colon se vieron afectadas, la expresión de citoquinas proinflamatorias y péptidos antibacterianos se potenció, los niveles de p-p65 y p-p38 aumentaron y los niveles de TRAF3 disminuyeron en los colones de los ratones con la administración oral de AZ1.
La inyección subcrónica de AZ1 en ratones 5 FAD mejoró notablemente los déficits de memoria en las pruebas de condicionamiento de miedo y laberinto de Morris. Además, la administración a largo plazo de AZ1 revirtió el deterioro de la potenciación a largo plazo. La administración de AZ1 atenuó la proliferación y activación de la microglía en el hipocampo y la corteza de los ratones 5×FAD. AZ1 mejoró la neuropatología del Alzheimer al atenuar la activación de la microglía.
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