GSK126 (GSK2816126A, GSK2816126) es un inhibidor de EZH2 methyltransferase altamente selectivo con IC50 12.6-17.4nM in vitro (células MM) e IC50 9.9nM in vivo (ratones machos *ApoE-/-*) [1,2]. Las investigaciones publicadas muestran que el objetivo de EZH2 por GSK126 es beneficioso para reducir la placa aterosclerótica y suprimir la carcinogénesis, la migración celular y la angiogénesis[3].
In vitro, GSK126 (5µM; 36h; 37˚C) inhibe farmacológicamente el EZH2, reduce el transporte de lípidos y la adhesión de monocitos durante la aterogénesis al aumentar los niveles de expresión del transportador de casetes de unión a ATP A1 y suprimir la molécula de adhesión de las células vasculares 1 en las células THP-1 humanas[2]. GSK126 (5, 10μM; 48h) suprime el cáncer colorrectal al regular la polarización de los macrófagos en el microambiente tumoral en un modelo de cultivo 3D basado en células MC38 y RAW264.7 [4]. GSK126 (1nM-10μM; 7 días) suprime la proliferación de células T CD4+ infectadas con HTLV-1 y la respuesta hperinmune en la mielopatía aociada a HTLV-1[5].
In vivo, los ratones tratados con GSK126 (50mg/kg/día; 10 semanas; i.p) mostraron una disminución significativa de las placas ateroscleróticas [2]. GSK126 (100mg/kg; 1 mesh; i.p) inhibe el crecimiento de células cancerosas/xenoinjertos colorrectales en el modelo BALB/c nu/nu[6]. GSK126(1nM-100μM; 3 veces a la semana; i.p) mejora la presentación del antígeno, la inmunidad antitumoral y elude la resistencia anti-PD-1 en el modelo de ratones C57BL/6 con cáncer de cabeza y cuello[7].
References:
[1] Zeng, Delong et al. “Blocking EZH2 methylation transferase activity by GSK126 decreases stem cell-like myeloma cells.” *Oncotarget* vol. 8,2 (2017): 3396-3411. doi:10.18632/oncotarget.13773
[2] Wei, Xianjing et al. “Pharmacological inhibition of EZH2 by GSK126 decreases atherosclerosis by modulating foam cell formation and monocyte adhesion in apolipoprotein E-deficient mice.” *Experimental and therapeutic medicine*vol. 22,2 (2021): 841. doi:10.3892/etm.2021.10273
[3] Chen, Ya-Tian et al. “The novel EZH2 inhibitor, GSK126, suppresses cell migration and angiogenesis via down-regulating VEGF-A.” *Cancer chemotherapy and pharmacology* vol. 77,4 (2016): 757-65. doi:10.1007/s00280-016-2990-1
[4] Li, Chen et al. “EZH2 Inhibitors Suppress Colorectal Cancer by Regulating Macrophage Polarization in the Tumor Microenvironment.” *Frontiers in immunology* vol. 13 857808. 1 Apr. 2022, doi:10.3389/fimmu.2022.857808
[5] Koseki, Akihito et al. “EZH1/2 dual inhibitors suppress HTLV-1-infected cell proliferation and hyperimmune response in HTLV-1-associated myelopathy.” *Frontiers in microbiology* vol. 14 1175762. 12 Jun. 2023, doi:10.3389/fmicb.2023.1175762
[6] Yang, Liu et al. “PRMT5 functionally associates with EZH2 to promote colorectal cancer progression through epigenetically repressing CDKN2B expression.” *Theranostics* vol. 11,8 3742-3759. 27 Jan. 2021, doi:10.7150/thno.53023
[7]Zhou, Liye et al. “Targeting EZH2 Enhances Antigen Presentation, Antitumor Immunity, and Circumvents Anti-PD-1 Resistance in Head and Neck Cancer.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 26,1 (2020): 290-300. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-1351