OSMI-4 es el mejor inhibidor de OGT reportado hasta la fecha y la forma activa de OSMI-4 tiene una afinidad de unión en nanomolar baja [1]. OSMI-4 tiene un sustituyente de cloro en la quinolinona orto al sulfonamida, lo que permite que la molécula se una más fuertemente en el bolsillo de unión a uridina dentro del sitio activo de la enzima [2]. Las formas de ácido libre y éster de OSMI-4 son OSMI-4a y OSMI-4b, respectivamente.
OSMI-4 ha mejorado aún más las afinidades de unión a la enzima con un Kd de 8 nM. Los IC50 de OSMI-4a y OSMI-4b son 1.5 y 0.5μM, respectivamente [3]. El EC50 de OSMI-4 en células HEK293T es de 3 μM [1].
References:
[1].Martin SES, Tan ZW, Itkonen HM, Duveau DY, Paulo JA, Janetzko J, Boutz PL, Törk L, Moss FA, Thomas CJ, Gygi SP, Lazarus MB, Walker S. Structure-Based Evolution of Low Nanomolar O-GlcNAc Transferase Inhibitors. J Am Chem Soc. 2018 Oct 24;140(42):13542-13545.
[2].Ju Kim E. O-GlcNAc Transferase: Structural Characteristics, Catalytic Mechanism and Small-Molecule Inhibitors. Chembiochem. 2020 Nov 2;21(21):3026-3035.
[3].Loi EM, Weiss M, Pajk S, Gobec M, Tomašič T, Pieters RJ, Anderluh M. Intracellular Hydrolysis of Small-Molecule O-Linked N-Acetylglucosamine Transferase Inhibitors Differs among Cells and Is Not Required for Its Inhibition. Molecules. 2020 Jul 25;25(15):3381.