Trametinib (GSK1120212)
Catalog No.: GC13508Purity:>98.00%Synonyms: GSK1120212, JTP-74057
Trametinib (GSK1120212) es un inhibidor de moléculas pequeñas de segunda generación de la quinasa MEK.
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Cas No.: 871700-17-3
10mM (in 1mL DMSO)In Stock
$27.00
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| 10mM (in 1mL DMSO) | $27.00 | In Stock | 1 | |
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Trametinib (GSK1120212) es un inhibidor de moléculas pequeñas de segunda generación de la quinasa MEK. Funciona como alostérico, el inhibidor de ATP no competitivo con actividad nanomolar contra las quinasas MEK 1 y MEK 2 con IC50 es de 0.7-14.9 nM para MEK1/MEK2[3,7].
Trametinib (GSK1120212), identificado como un potente inductor de p15INKb, modula los niveles de proteínas p27KIP1, ciclina D1, ciclina A y c-Myc e induce la detención de G1 en las células HT-29 [2]. Trametinib (GSK1120212) bloqueó la producción de factor de necrosis tumoral-α e interleucina-6 de PBMCs. El desarrollo de AIA y CIA fue suprimido casi por completo por 0.1 mg/kg de JTP-74057 o 10 mg/kg de leflunomide. En la CIA, Trametinib (GSK1120212), pero no leflunomide, suprimió la proliferación de células T reactivas al colágeno ex vivo[1]. Entre las diferentes líneas celulares evaluadas en el estudio, aquellas con mutación BRAFV600E o mutaciones activadores en KRAS o NRAS fueron las más sensibles. Trametinib (GSK1120212) inhibió la fosforilación dual activadora dependiente de MEK1/2 de ERK1/2 tanto en T202 como en Y204[4].
En modelos de xenoinjerto de líneas celulares tumorales colorrectales HT-29 y COLO205, trametinib demostró una robusta actividad antitumoral cuando se administró diariamente durante 14 días, el crecimiento tumoral se suprimió significativamente en ratones tratados con 100 mg/kg de Trametinib (GSK1120212) durante el curso del tratamiento, mediante una sola dosis oral de 100 mg/kg de Trametinib (GSK1120212), la fosforilación de ERK1/2 en los tejidos tumorales establecidos se inhibió completamente, y los niveles de mRNA de p15INK4b y p27KIP1 se regularon al alza en paralelo [2,5]. En pacientes tratados con Trametinib (GSK1120212) para melanoma maligno, los eventos adversos más comunes observados fueron erupción, diarrea, edema periférico, fatiga y dermatitis acneiforme[6].
References:
[1]. Yamaguchi T, Kakefuda R, et,al. Suppressive effect of an orally active MEK1/2 inhibitor in two different animal models for rheumatoid arthritis: a comparison with leflunomide. Inflamm Res. 2012 May;61(5):445-54. doi: 10.1007/s00011-011-0431-5. Epub 2012 Jan 14. PMID: 22245957.
[2]. Yamaguchi T, Yoshida T, et,al. Identification of JTP-70902, a p15(INK4b)-inductive compound, as a novel MEK1/2 inhibitor. Cancer Sci. 2007 Nov;98(11):1809-16. doi: 10.1111/j.1349-7006.2007.00604.x. Epub 2007 Sep 2. PMID: 17784872.
[3]. be H, Kikuchi S, Hayakawa K, et,al.Discovery of a Highly Potent and Selective MEK Inhibitor: GSK1120212 (JTP-74057 DMSO Solvate). ACS Med Chem Lett. 2011 Feb 28;2(4):320-4. doi: 10.1021/ml200004g. PMID: 24900312; PMCID: PMC4018163.
[4]. Gilmartin AG, Bleam MR, et,al. GSK1120212 (JTP-74057) is an inhibitor of MEK activity and activation with favorable pharmacokinetic properties for sustained in vivo pathway inhibition. Clin Cancer Res. 2011 Mar 1;17(5):989-1000. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2200. Epub 2011 Jan 18. Erratum in: Clin Cancer Res. 2012 Apr 15;18(8):2413. PMID: 21245089.
[5]. Gilmartin AG, Bleam MR, et,al. GSK1120212 (JTP-74057) is an inhibitor of MEK activity and activation with favorable pharmacokinetic properties for sustained in vivo pathway inhibition. Clin Cancer Res. 2011 Mar 1;17(5):989-1000. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2200. Epub 2011 Jan 18. Erratum in: Clin Cancer Res. 2012 Apr 15;18(8):2413. PMID: 21245089.
[6]. Flaherty KT, Infante JR, et,al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2012 Nov 1;367(18):1694-703. doi: 10.1056/NEJMoa1210093. Epub 2012 Sep 29. PMID: 23020132; PMCID: PMC3549295.
[7]. Zeiser R, Andrlová H, et,al. Trametinib (GSK1120212). Recent Results Cancer Res. 2018;211:91-100. doi: 10.1007/978-3-319-91442-8_7. PMID: 30069762.
Protocolo (Protocol)
| Experimento con quinasas [1]: | |
Preparation Method | Dos microgramos de MBP desfosforilado (Upstate) en carbonato de sodio a 0.2 M (pH 9.4) se recubrieron en placas de 96 pozos a 4 ¡ムdurante la noche. Después del bloqueo con BSA al 1%, las formas inactivas de MEK1 (2 ng) o MEK2 (4 ng) con ERK2 inactivo (50 ng) diluido en el tampón de ensayo se preincubaron en las placas con compuestos de prueba£¨incluyendo Trametinib (GSK1120212)£©a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción de la quinasa se inició mediante la adición de B-Raf activo (V599E) o c-Raf, con 10 M ATP y 12.5 mM MgCl2. Después de la incubación a 30 C durante 30 minutos, se detectó la fosforilación de MBP por ERK2 con un anticuerpo MBP antifosforilado marcado con peroxidasa. |
Condiciones de reacción | Trametinib (GSK1120212) con proteína a temperatura ambiente durante 10 minutos |
Áreas de aplicación | Trametinib (GSK1120212) se une específicamente a MEK1/2.IC50 en el ensayo libre de células fue de 0.92 nM/1.8 nM. |
| Experimentos celulares [1]: | |
Líneas celulares | Células HT-29 |
Método de preparación | Las células fueron precultivadas durante 24 horas y luego expuestas a JTP-70902. Después de la incubación con Trametinib (GSK1120212) durante 4 días, se evaluó la viabilidad celular utilizando el Kit de Recuento Celular-8. |
Condiciones de reacción | 0-1000nM Trametinib (GSK1120212) durante 4 días |
Áreas de aplicación | Trametinib (GSK1120212), identificado como un potente inductor de p15INKb, modula los niveles de proteínas p27KIP1, ciclina D1, ciclina A y c-Myc e induce la detención de G1 en las células HT-29. |
| Experimentos con animales [1]: | |
Modelos animales | Trametinib (GSK1120212) en el modelo de xenoinjerto HT-29 de ratón desnudo |
Método de preparación | Las células HT-29 se inocularon por vía subcutánea en el flanco derecho de ratones desnudos, y Trametinib (GSK1120212) se administró por vía oral dos veces al día durante 21 días a partir de 5 días después de la inoculación. |
Forma de dosificación | 10-100mg/kg de Trametinib (GSK1120212) dos veces al día durante 21 días |
Áreas de aplicación | El crecimiento tumoral se suprimió significativamente en ratones tratados con 100 mg/kg de Trametinib (GSK1120212) durante el curso del tratamiento. |
References: | |
Documentos del producto (Product Documents)
Purity:>98.00%Appearance:A solid
Propiedades químicas (Chemical Properties)
N.º CAS
871700-17-3
Sinónimos
GSK1120212, JTP-74057
Nombre químico
N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxopyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]acetamide
SMILES
CC1=C2C(=C(N(C1=O)C)NC3=C(C=C(C=C3)I)F)C(=O)N(C(=O)N2C4=CC(=CC=C4)NC(=O)C)C5CC5
Fórmula molecular
C26H23FIN5O4
Peso molecular
615.39
Solubilidad
≥ 15.38mg/mL in DMSO
Almacenamiento
Store at -20°C
Consejos generales
Seleccione un disolvente adecuado según los datos de solubilidad del producto. Una vez preparada, divida la solución madre en alícuotas para evitar ciclos repetidos de congelación y descongelación.
Utilice las soluciones madre en un plazo de 6 meses si se conservan a -80°C, o de 1 mes si se conservan a -20°C.
Para mejorar la solubilidad, caliente el tubo a 37°C y soníquelo durante un periodo adecuado.
Utilice las soluciones madre en un plazo de 6 meses si se conservan a -80°C, o de 1 mes si se conservan a -20°C.
Para mejorar la solubilidad, caliente el tubo a 37°C y soníquelo durante un periodo adecuado.
Condiciones de envío
Las muestras de evaluación se envían con acumuladores de frío. Los demás tamaños se envían a temperatura ambiente o, previa solicitud, con acumuladores de frío.
Calculadoras (Calculators)Molaridad / Dilución / Peso molecular / Conversión de unidades / Formulación in vivo / Solubilidad
g/mol
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