Zebularine, una ciudadina sin grupo amino en la posición 4, es un inhibidor de las DNA methylation DNMT que superime la metilación del DNA[1]. Este compuesto provoca desmetilación del DNA y aumenta la actividad de la vía cGAS-STING, lo que induce la acumulación de fragmentos de DNA en el citosol[2]. Zebularine se emplea en sistemas celulares para inhibir el desarrollo tumoral y modificar la expresión génica en células cancerosas[3].
In vitro, el tratamiento con Zebularine durante 24 horas redujo la viabilidad de las células HCCLM3, MHCC97H y MHCC97L, con valores de IC50 de 56.75µM, 59.72µM y 64.93µM, respectivamente[4]. El tratamiento de células MDA-MB-231 con 200µM de Zebularine durante 96 horas inhibió la proliferación celular, provocó la detención del ciclo en fase S y disminuyó la expresión de las ciclinas B y D[5]. El tratamiento de células A549 con 100µM de Zebularine durante 72h indujo apoptosis, acompañada de pérdida del potencial transmembranal mitocondrial, reducción de Bcl-2, incremento de Bax y p53, y activación de caspase-3 y caspase-8[6].
In vivo, la administración oral de Zebularine a dosis de 100mg/kg cada cuatro días durante 20 días inhibió de forma notable el desarrollo tumoral en el modelo murino de xneoinjerto con células BGC823[7]. La inyección intraperitoneal diaria de Zebularine (225mg/kg) durante siete días redujo la extrensión de3 lesiones fibróticas y los procesos inflamarios renal en un modelo murino de obstrucción ureteral unilateral (UUO)[8].
References:
[1] Champion C, Guianvarc'h D, Sénamaud-Beaufort C, et al. Mechanistic insights on the inhibition of c5 DNA methyltransferases by zebularine[J]. PloS one, 2010, 5(8): e12388.
[2] Lai J, Fu Y, Tian S, et al. Zebularine elevates STING expression and enhances cGAMP cancer immunotherapy in mice[J]. Molecular Therapy, 2021, 29(5): 1758-1771.
[3] Cheng J C, Yoo C B, Weisenberger D J, et al. Preferential response of cancer cells to zebularine[J]. Cancer cell, 2004, 6(2): 151-158.
[4] Sanaei M, Kavoosi F. Effect of zebularine on apoptotic pathways in hepatocellular carcinoma cell lines[J]. International Journal of Preventive Medicine, 2023, 14(1): 63.
[5] Billam M, Sobolewski M D, Davidson N E. Effects of a novel DNA methyltransferase inhibitor zebularine on human breast cancer cells[J]. Breast cancer research and treatment, 2010, 120(3): 581-592.
[6] You B R, Park W H. Zebularine inhibits the growth of A549 lung cancer cells via cell cycle arrest and apoptosis[J]. Molecular Carcinogenesis, 2014, 53(11): 847-857.
[7] Tan W, Zhou W, Yu H, et al. The DNA methyltransferase inhibitor zebularine induces mitochondria-mediated apoptosis in gastric cancer cells in vitro and in vivo[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2013, 430(1): 250-255.
[8] Koh E S, Kim S, Son M, et al. The protective effect of zebularine, an inhibitor of DNA methyltransferase, on renal tubulointerstitial inflammation and fibrosis[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(22): 14045.