Monomethyl auristatin E(MMAE) ist ein synthetisches Derivat von Dolastatin 10, einem linearen Pentapeptid, das ursprünglich aus Extrakten des Seehasen Dolabella auriculari isoliert wurde. Monomethyl auristatin E(MMAE) ist ein synthetisches Derivat von Dolastatin 10, einem linearen Pentapeptid, das ursprünglich aus Extrakten des Seehasen Dolabella auriculari isoliert wurde. Monomethyl Auristatin E kann die Tubulinpolymerisation hemmen und dadurch die Mitose blockieren[1].
In vitro zeigten Monomethyl Auristatin E und Monomethyl-Auristatin-E-Phosphat eine Hemmung mit IC50-Werten von 2 bzw. 48 nM in den Zelllinien PC-3 und C4-2B[1]. In einem In-vitro-Experiment führte MMAE in 5 nM zu einem G2/M-Arrest von 50% der HCT-116-Zellen und in 2 nM zu einem Zellzyklusarrest von PANC-1-Zellen[2]. MMAE hemmte das Zellwachstum mit IC50-Werten von 1.7 nM in HCT-116-Zellen, 0.6 nM in PANC-1-Zellen und 5.6 nM in 779E-Zellen[2]. Außerdem zeigte MMAE einen deutlich polarisierten Transport in MDCK-WT- und MDCK-MDR1-Zellen mit ER-Werten von 13.6 bzw. 44.5, was einem Verhältnis von 3.3 entspricht. MMAE wies eine dosisabhängige Zytotoxizität in HepG2-, Hep3B2-, H226-, N87- oder OVCAR3-Zellen auf[3].
In vivo zeigte die Behandlung von Mäusen mit 30 mg/kg cAC10-vcMMAE keine Anzeichen von Toxizität[4]. In In-vivo-Wirksamkeitstests konnte gezeigt werden, dass die zweimal wöchentliche Behandlung mit 6.5 mg/kg DD1-MMAE(dem bivalenten DARPin-Dimer) oder DFc-MMAE(einem DARPin-Fc) bei Mäusen keine Folgeerscheinungen hervorrief[5]. Außerdem führte die intravenöse Injektion von 2.5, 5 und 10 mg/kg Hertuzumab-vcMMAE in Nacktmäuse am Tag 0 zu deutlichen und anhaltenden Antitumorwirkungen[6].
References:
[1]Abawi A, et al. Monomethyl Auristatin E Grafted-Liposomes to Target Prostate Tumor Cell Lines. Int J Mol Sci. 2021 Apr 15;22(8):4103.
[2]Buckel L, et al. Tumor radiosensitization by monomethyl auristatin E: mechanism of action and targeted delivery. Cancer Res. 2015 Apr 1;75(7):1376-1387.
[3]Liu-Kreyche P, et al. Lysosomal P-gp-MDR1 Confers Drug Resistance of Brentuximab Vedotin and Its Cytotoxic Payload Monomethyl Auristatin E in Tumor Cells. Front Pharmacol. 2019 Jul 17;10:749.
[4]Francisco JA, et al. cAC10-vcMMAE, an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood. 2003 Aug 15;102(4):1458-65.
[5]Karsten L, et al. Bivalent EGFR-Targeting DARPin-MMAE Conjugates. Int J Mol Sci. 2022 Feb 23;23(5):2468.
[6]Li H, et al. An anti-HER2 antibody conjugated with monomethyl auristatin E is highly effective in HER2-positive human gastric cancer. Cancer Biol Ther. 2016 Apr 2;17(4):346-54.