CDDO-Im (RTA-403) est un triterpénoïde de synthèse. Il active la voie qui transmet les signaux de Nrf2 (facteur 2 relatif à l'érythroïde nucléaire 2) par voie de connecter la protéine Keap1. Cela empêche la dégradation de Nrf2, augmente sa quantité dans la cellule[1]. C'est une molécule multifonctionnelle, dotée de puissantes propriétés antiprolifératives, différenciantes et anti-inflammatoires[2].
In vitro, CDDO-Im est très efficace pour bloquer la prolifération de lignées cellulaires de leucémie et de cancer du sein humaines, sa valeur d'IC50 est approximativement 10-30nM[3]. Le traitement avec CDDO-Im à 50, 100 et 200nM pendant 72h a considérablement inhibé la croissance des cellules SUM159 et MDA-MB-231[4]. Le traitement avec CDDO-Im à 200nM pendant 24h a significativement induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M et une apoptose tardive dans ces deux lignées après 24h[4]. Après 7 jours de traitement à 100nM, la population de cellules souches cancéreuses CD24−/EpCAM+ dans les sphéroïdes SUM159 diminue de 81,2%[4]. Le traitement avec 3-300mM de CDDO-Im pendant 3 jours a inhibé la prolifération des cellules MCF-7 de manière proportionnelle à la dose[3].
In vivo, chez les rats mâles CD-1, une administration orale de 2µmol de CDCO-Im augmente la protéine HO-1 (hème oxygénase-1) dans l'estomac, l'intestin grêle, le côlon, le foie, les poumons, les reins et le coeur, 6h après le traitement[2]. Chez les rats, l'injection intra-péritonéale de 10nmol (5.4μg) CDDO-Im bloque presque totalement l'expression d' iNOS (oxyde nitrique synthase inductible) induite par interféron après 10h, tandis que 1nmol (0,54µg) n'a qu'un effet partie[3]. Dans un modèle murin de leucémie (cellules L1210 injectées par voie intra-péritonéale chez les rats BDF-1), des injections intra-péritonéales biquotidiennes de CDDO-Im (50µg par dose, soit 100µg/j) pendant 8 jours réduisent le nombre de cellules leucémiques de 91%[3]. Dans un modèle murin de mélanome, le même protocole (50µg par dose, 2 fois par jour, 5 jours) réduit la masse tumorale de 75%[3].
References:
[1] Meng, X., Waddington, J.C., Tailor, A., et al.CDDO-imidazolide targets multiple amino acid residues on the Nrf2 adaptor, Keap1J. Med. Chem.63(17)9965-9976(2020).
[2] Liby, K., Hock, T., Yore, M.M., et al.The synthetic triterpenoids, CDDO and CDDO-imidazolide, are potent inducers of heme oxygenase-1 and Nrf2/ARE signalingCancer Res.65(11)4789-4798(2005).
[3] Place AE, Suh N, Williams CR, et al. The novel synthetic triterpenoid, CDDO-imidazolide, inhibits inflammatory response and tumor growth in vivo. Clin Cancer Res. 2003;9(7):2798-2806.
[4] So JY, Lin JJ, Wahler J, Liby KT, Sporn MB, Suh N. A synthetic triterpenoid CDDO-Im inhibits tumorsphere formation by regulating stem cell signaling pathways in triple-negative breast cancer. PLoS One. 2014;9(9):e107616.