Brefeldin A

Brefeldin Aは、真菌に由来するマクロ環状ラクトン化合物であり、タンパク質輸送阻害活性を持っている。Brefeldin Aは、Arf-GEF（GBF1など）を阻害してArf1を不活性化し、よってERからゴルジ体への小胞輸送を遮断し、ゴルジ体の構造を破壊する。Brefeldin AはERストレスを誘発しUPRを活性化し、アポトーシスを促進する。Brefeldin Aは、癌、ウイルス学、細胞分泌経路に関連する研究に使える^[1-4]。

In vitro（体外）実験で、Brefeldin A（0-500nM）でヒト大腸癌HCT116、HT29、DLD-1、SW620、SW480細胞を24時間処理した。Brefeldin Aは、大腸癌細胞の増殖とコロニー形成を著しく阻害し、アポトーシスとBip/Akt媒介のオートファジー細胞死を誘発した。Brefeldin Aは、Bipの発現を上方制御し、Bip-Aktの相互作用を促進し、Aktのリン酸化レベルを低下させ、Akt/mTOR経路を阻害し、ERストレスを活性化した^[5]。Brefeldin A（0.005–50μg/mL）でMDA-MB-231ヒト乳癌細胞を24-48時間処理し、それを軟寒天で7日間処理した。Brefeldin Aは、細胞死を誘発し、サブG1細胞の割合を増やし、PARPの切断を促進した。Brefeldin Aは、軟寒天で細胞コロニーの形成と二次元クローン形成能力を阻害し、細胞の遊走を抑制し、MMP-9の活性を低下させた^[6]。

In vivo（体内）実験で、Burkholderia thailandensisに感染したC57BL/6Jマウスに、Brefeldin A（0.5mg/mL；500μL/マウス；単回）を尾静脈注射した（2×10⁷CFU；注射の12時間後に投与）。Brefeldin Aはゴルジ体分泌経路を遮断し、脾臓リンパ球でIFN-γなどのサイトカインの蓄積を誘発した^[7]。Brefeldin A（5、10、15、20mg/kg）を3週齢の雌C57BL/6Jマウスに隔日腹腔内注射し、12か月齢の雌C57BL/6Jマウスに1か月間、隔日で（15mg/kg）投与した。Brefeldin Aは、卵母細胞の成熟を著しく阻害し、顆粒膜細胞のアポトーシスを誘発し、黄体の数を減らした。3週齢のマウスで、Brefeldin Aは血清エストラジオールと黄体形成ホルモンのレベルを上昇させ、アポトーシス関連遺伝子Caspase-3/P53/BAXと老衰マーカーp21/p16を上方制御した。12か月齢のマウスで、Brefeldin Aは更にエストラジオールとステロイドホルモン（7-ヒドロキシコレステン-3-オンとプロゲステロン）を減らし、GnRHのシグナル伝達とFOXO経路を破壊し、減数分裂関連遺伝子の発現を干渉した^[8]。