INCB28060は、非常に有力で、経口活性のc-Met阻害剤であり、IC₅₀値は0.13nMである[1]。INCB28060は、METエクソン14スキッピングによる変異を有するNSCLCを持つ患者を含めて、転移性非小細胞肺癌（NSCLC）の治療に使われる[2]。INCB28060は、神経膠腫[3]や肝内胆管癌[4]など様々な癌の臨床前モデルで、著しい抗腫瘍活性を示してきている。
体外で、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）とTHP-1単球で、INCB28060 (0–5nM)を30分間から2時間事前処理し、LPS (200ng/ml)で24時間刺激した結果、接着分子の発見を著しく阻害し、炎症促進因子の放出を減らし、炎症反応を軽減する[5]。INCB28060 (10μM)でHepG2、Huh7、HeLaとMCF-7細胞を30分間事前処理し、様々なドキソルビシン（DOX）で培養した結果、INCB28060は、癌細胞に対するDOXのアポトーシス活性を著しく増強する[6]。
体内で、INCB28060 (10mg/kg)をNSCLC脳転移マウスモデルに毎日一回経口投与した結果、脳転移の発生率を著しく阻害し、マウスの生存時間を延ばす[7]。ジエチルニトロソアミン誘発性急性肝障害のマウスモデルで、INCB28060 (5 mg/kg)の経口投与は、血清で、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、乳酸脱水素酵素（LDH）の活性を著しく減らす。INCB28060は、肝細胞のバルーン化とアポトーシスをも軽減し、炎症促進サイトカインの産生と放出を減らし、肝臓への炎症細胞の浸潤を減らす[8]。
References:
[1] Liu X, Wang Q, Yang G, et al. A novel kinase inhibitor, INCB28060, blocks c-MET-dependent signaling, neoplastic activities, and cross-talk with EGFR and HER-3. Clin Cancer Res. 2011 Nov 15;17(22):7127-38.
[2] Bi B, Zhan J, Fan B, et al. The pharmacokinetics of capmatinib and its efficacy in non-small cell lung cancer treatment: a narrative review. Transl Lung Cancer Res. 2025 Jul 31;14(7):2842-2852.
[3] Zuckermann M, He C, Andrews J, et al. Capmatinib is an effective treatment for MET-fusion driven pediatric high-grade glioma and synergizes with radiotherapy. Mol Cancer. 2024 Jun 7;23(1):123.
[4] Gautschi O, Menon R, Bertrand M, et al. Capmatinib and Osimertinib Combination Therapy for EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2020 Jan;15(1):e13-e15.
[5] Park HS, Abd El-Aty AM, Jeong JH, et al. Capmatinib suppresses LPS-induced interaction between HUVECs and THP-1 monocytes through suppression of inflammatory responses. Biomed J. 2023 Apr;46(2):100534.
[6] Shaker ME, Shaaban AA, El-Shafey MM, et al. The selective c-Met inhibitor capmatinib offsets cisplatin-nephrotoxicity and doxorubicin-cardiotoxicity and improves their anticancer efficacies. Toxicol Appl Pharmacol. 2020 Jul 1;398:115018.
[7] Xia S, Duan W, Xu M, et al. Mesothelin promotes brain metastasis of non-small cell lung cancer by activating MET. J Exp Clin Cancer Res. 2024 Apr 3;43(1):103.
[8] Shaker ME, Ashamallah SA, El-Mesery M, et al. The novel c-Met inhibitor capmatinib mitigates diethylnitrosamine acute liver injury in mice. Toxicol Lett. 2016 Nov 2;261:13-25.