TAK-715

TAK-715は有力で、選択的で、経口活性のp38ミトゲン活性化のタンパク質キナーゼ（p38 MAPK）の阻害剤であり、p38αとp38βに対するIC₅₀値はそれぞれ7.1nMと200nMである^[1]。p38 MAPK経路は、転写と翻訳レベルの両方で、炎症促進サイトカインの生合成の肝心な調節剤であり、炎症の発生と進行で重要な役割を果たしている^[2]。TAK-715は、関節リウマチなどの炎症疾患、そして脂質蓄積と組織変性に関連する疾患の治療と研究によく使われている^[1,3]。

体外で、TAK-715 (0.5-1μM)でラット髄核細胞（NPC）を2時間事前処理し、続いてIL-1βで48時間共同処理した結果、炎症促進因子COX-2とHMGB1の発見を著しく減らし、アポトーシス関連タンパク質Baxとcleaved-caspase 3の発見を抑制し、抗アポトーシスタンパク質Bcl-2を上方制御した^[4]。TAK-715 (10μM)で3T3-L1前脂肪細胞を8日間処理した結果、細胞毒性をもたらさずに、脂肪滴蓄積と細胞内トリグリセリド含量を著しく抑制した^[5]。TAK-715 (25μM)で黒色腫A375細胞株を24時間処理した結果、細胞の生存率を用量依存的に減らした^[6]。

体内で、輸血関連急性肺障害（TRALI）モデルのBALB/cマウスで、MHC-Iモノクローナル抗体（mAb）注射の1時間前に、TAK-715 (10mg/kg；腹腔内注射)の事前処理は、MAPKのリン酸化とTLR3の発見を効果的に減らし、複数の炎症サイトカインと肥満細胞の活性化のレベルを著しく阻害した^[7]。尾側椎骨穿刺が誘発した椎間板変性のSDラットモデルに、TAK-715（1μM；5μL）を椎間板内注射した結果、8週間後に、磁気共鳴画像（MRI）信号強度を改善し、内側髄核の組織に対して有益な作用を発揮した^[4]。

References:
[1] MIWATASHI S, ARIKAWA Y, KOTANI E, et al. Novel inhibitor of p38 MAP kinase as an anti-TNF-α drug: discovery of N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-1, 3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl] benzamide (TAK-715) as a potent and orally active anti-rheumatoid arthritis agent[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(19): 5966-5979.
[2] SAKLATVALA J. The p38 MAP kinase pathway as a therapeutic target in inflammatory disease[J]. Current Opinion in Pharmacology, 2004, 4(4): 372-377.
[3] LI L, ZHANG G, YANG Z, et al. Stress-activated protein kinases in intervertebral disc degeneration: unraveling the impact of JNK and p38 MAPK[J]. Biomolecules, 2024, 14(4): 393.
[4] WANG K, YAO D, LI Y, et al. TAK-715 alleviated IL-1β-induced apoptosis and ECM degradation in nucleus pulposus cells and attenuated intervertebral disc degeneration ex vivo and in vivo[J]. Arthritis Research & Therapy, 2023, 25(1): 45.
[5] PERUMAL N L, MUFIDA A, YADAV A K, et al. Suppression of lipid accumulation in the differentiation of 3T3-L1 preadipocytes and human adipose stem cells into adipocytes by TAK-715, a specific inhibitor of p38 MAPK[J]. Life, 2023, 13(2): 412.
[6] XIE Y, WANG R, XU M, et al. Potential of CLSPN as a therapeutic target in melanoma: a key player in melanoma progression and tumor microenvironment[J/OL]. Journal of Translational Medicine, 2025, 23(1): 470.
[7] FANG X, SONG T, ZHENG L, et al. Targeting mast cell activation alleviates anti-MHC I antibody and LPS-induced TRALI in mice by pharmacologically blocking the TLR3 and MAPK pathway[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2024, 180: 117456.