ABT-199

ABT-199 (Venetoclax)은 BH3 미메틱스 계열에 속하는 고선택성 경구용 Bcl-2 억제제(Ki<0.01nM)이다. ABT-199은 Bcl-2 단백질의 BH3 소수성 홈과 경쟁적으로 결합해서 BIM 및 PUMA와 같은 BH3-only 사멸 촉진 단백질을 치환하고 이를 통해 BAX/BAK을 활성화시켜 미토콘드리아 외막 투과성 증가(MOMP)를 유도허며 스시테인 연쇄 반응을 시작해서 종양 세포 사멸을 촉진합니다. ABT-199은 만성 림프구성 백혈병(17p 결손 포함), 급성 골수성 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 미만성 대B세포 림프종 및 여포성 림프종 관련 연구에 사용될 수 있다^[1-4].

체외 실험에서 ABT-199 (0.12–0.18μM)을 인간 급성 골수성 백혈병 U937 및 KG-1 세포에 1–5일간 처리하였다. ABT-199은 용량 의존적으로 AML 세포 생존율과 증식을 감소시키고 Bcl-2 및 Mcl-1 mRNA 발현을 하향 조절해서 Bax mRNA 발현을 상향 조절하였다. ABT-199은 핵 응축 및 파편화와 같은 사멸 형대학벅 변화를 유도하고 시스테인-3 활성을 증가시켰다^[5]. ABT-199 (5μM)을 인간 대장암 세포 (HT-29, SW480, SW620, SW48, RKO)와 쥐 대장암 세포(CT26, MC38)에 24–72시간 처리하였다. ABT-199은 용량 및 시간 의존적으로 STING, TBK1, IRF3 인산화 수준과 CCL5, CXCL10, IFNB mRNA 발현을 현저하게 상향 조절하였다. ABT-199은 세포질 내 미토콘드리아 DNA (mtDNA) 축적을 유도하고 정형적 cGAS-STING 경로를 활성하였다^[6].

체내 실험에서 CNE-2 피하 이종 이식종을 가진 Balb/c 누드 쥐에 ABT-199 (50mg/kg; 격일 투여; 접종 후 9일부터 21일까지; 총 6회)을 경구 투여하였다. ABT-199은 비인두암 이종이식종 성장을 현저하게 억제하고 종양 내 Ki67 발현을 하향 조절해서 절단된 시스테인-3 발현을 상향 조절하였다^[7]. 꼬리 정맥 주사로 MOLM-13 세포를 이식한 NOD SCID 감마 (NSG) 쥐에 ABT-199 (100mg/kg; 1일 1회; 경관 투여; 2주간)을 투여하였고 (접종 후 4일부터 15일까지) 꼬리 정맥 주사로 원발성 AML 세포를 이식한 NSG 쥐에 ABT-199 (100mg/kg; 1일 1회; 경관 투여; 2주간)을 투여하였다 (접종 후 3주 이식 확인 시 치료 시작). MOLM-13 세포 라인 이종 이식 모델에서 ABT-199은 백혈병 진행을 현저하게 억제하고 전체 생존 기간을 연장해서 골수, 비장 및 간의 백혈병 부담을 감소시키고 종양 내 인간 CD45 발현을 하향 조절하였다. 원발성 AML PDX 모델에서 ABT-199은 골수 내 인간 CD45+ 세포 비율을 현저하게 감소시켰다^[8].