ABT-199 (Synonyms: GDC 0199, Venetoclax) |
| Catalog No.GC14069 |
Venetoclax（ABT-199，GDC-0199）은 세포무한실험에서 억제상수 Ki가 0.01 nM인 Bcl-2의 선택성 억제제이다.
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Cas No.: 1257044-40-8
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
Venetoclax（ABT-199，GDC-0199）은 세포무한실험에서 억제상수 Ki가 0.01 nM인 Bcl-2의 선택성 억제제이다. Bcl-XL과 Bcl-W에 비해 선택성이 4800배 이상 높고 Mcl-1에 대한 억제활성이 없다[1].
ABT-199의 세포살상 작용은 선택성이 있고 메커니즘에 의존적인다. 그래서 BCL2 고표현 상태는 ABT-199에 대한 민감성을 예측하는 잠재적인 마커이다[1]. BIM이 BCL2와의 결합은 ABT-199 반응과 관련이 있고 BIM의 KO는 ABT-199에 대한 민감성을 낮추는 것으로 나타났다. ABT-199에 감도 있는 뇌졸종에서 B-세포 유전자의 표현이 풍부하고 단일 유전자가 항상 민감하고 저항하는 세포를 구분짓는 것은 없다[4]. ABT-199에 저항하는 OCI-AML3 세포 라인에서 CXCL12배아 유기세포 코어 전사인자를 높은 수준으로 표현하는 세포 비율을 증가시켜 CD44의 KO로 취소될 수 있다[7]. T-ALL 세포계인 LOUCY는 미성숙 T-ALL에 관한 전사 프로그램을 보이고 BCL-2의 높은 수준에 해당하는 ABT-199에 대해 고도의 민감성을 보인다. 게다가 ABT-199은 다양한 화학 요법제와 함께 치료 효과를 보인다[3]. 전체 유전체 CRISPR KO 스크린을 실시하면 미토콘드리아 번역에 참여하는 유전자의 비활화가 저항성 AML 세포에 대한 ABT-199에 대한 민감성을 회복시킬 수 있다. 뉴클리오티드를 목표로 하는 항생제, 테디졸리드와 독시사이클린 등 리보좀을 사용하여 미토콘드리아 단백질 합성을 약리학적으로 억제하면 ABT-199의 저항성을 효과적으로 극복할 수 있다[6].
VU661013은 새로운 강력한 선택적 MCL1 억제제이다. VU661013은 ABT-199와 안전하게 결합되어 작용하고 쥐 AML 모델에서 시너지 효과를 보여준다[3]. ABT-199와 5-Aza는 체외 실험에서 AML 세포를 협동적으로 죽이고 체내 실험에서 조합 항암 활동을 보인다[5]. ABT-199를 단독으로 사용하거나 조합하여 사용하는 것 모두 잘 견디되고 가장 흔한 부작용으로 중성 백혈구 감소증, 감염 및 위장관 독성 효과가 있다[2].
References:
[1]: Souers AJ, Leverson JD, et,al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nat Med. 2013 Feb;19(2):202-8. doi: 10.1038/nm.3048. Epub 2013 Jan 6. PMID: 23291630.
[2]: Ramsey HE, Fischer MA, et,al. A Novel MCL1 Inhibitor Combined with ABT-199 Rescues ABT-199-Resistant Acute Myelogenous Leukemia. Cancer Discov. 2018 Dec;8(12):1566-1581. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0140. Epub 2018 Sep 5. PMID: 30185627; PMCID: PMC6279595.
[3]: Bi C, Zhang X, et,al. Inhibition of 4EBP phosphorylation mediates the cytotoxic effect of mechanistic target of rapamycin kinase inhibitors in aggressive B-cell lymphomas. Haematologica. 2017 Apr;102(4):755-764. doi: 10.3324/haematol.2016.159160. Epub 2017 Jan 19. PMID: 28104700; PMCID: PMC5395116.
[4]: Gupta VA, Barwick BG, et,al. ABT-199 sensitivity in multiple myeloma is associated with B-cell gene expression. Blood. 2021 Jul 1;137(26):3604-3615. doi: 10.1182/blood.2020007899. PMID: 33649772; PMCID: PMC8462405.
[5]: Jin S, Cojocari D, et,al. 5-Azacitidine Induces NOXA to Prime AML Cells for ABT-199-Mediated Apoptosis. Clin Cancer Res. 2020 Jul 1;26(13):3371-3383. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1900. Epub 2020 Feb 13. PMID: 32054729.
[6]: Sharon D, Cathelin S, et,al. Inhibition of mitochondrial translation overcomes ABT-199 resistance in AML through activation of the integrated stress response. Sci Transl Med. 2019 Oct 30;11(516):eaax2863. doi: 10.1126/scitranslmed.aax2863. PMID: 31666400.
[7]: Yu X, Munoz-Sagredo L, et,al. CD44 loss of function sensitizes AML cells to the BCL-2 inhibitor ABT-199 by decreasing CXCL12-driven survival cues. Blood. 2021 Sep 23;138(12):1067-1080. doi: 10.1182/blood.2020006343. PMID: 34115113.
| 세포 실험 [2]: | |
세포 라인 | NHL세포 라인 |
제조 방법 | 48시간 동안 Navitoclax나 ABT-199의 다양한 농도로 처리한 후 NHL 세포 라인의 활력을 조사했습니다. |
반응 조건 | 0.01 μM -3.0 μM ABT-199 , 48시간 동안 |
응용 분야 | 48시간 동안 Navitoclax나 ABT-199의 다양한 농도로 처리한 후 NHL 세포 라인의 활력을 조사했습니다. |
| 동물 실험 [3]: | |
동물 모형 | 암컷 C.B-17 SCID-베이지 쥐 |
제조 방법 | 모든 이종 이식 실험은 그룹당 10마리의 쥐를 사용하여 진행되었고 모든 쥐는 귀 태그를 지어 개별적으로 모니터링되었습니다. ABT-199는 구강 투여를 위해 60% 포사50 프로필렌글리콜(PG), 30% 포리에네글리콜(PEG) 400, 10% 에탄올에 구성되었습니다. ABT-199는 bendamustine 또는 bendamustine plus rituximab 중 약 2시간 전에 제공되었습니다. |
제형 | 12.5 mg/kg ABT-199，60 일 동안 |
응용 분야 | RS4;11 세포(ALL)에서 얻은 이종 이식에서 ABT-199를 1kg당 12.5mg의 단일 복용량으로 투여한 결과, 최대 촉진 종양성장 억제(TGImax)가 47%였고 종양성장 지연(TGD)이 26%였습니다. |
| 키나제 실험 [1]: | |
제조 방법 | ABT-199가 Bcl-2 계열의 다른 유형에 대한 결합력(Ki 혹은 IC50) 은 경쟁형 형광 편광 실험을 이용하여 측정되었습니다. 사용된 펩타이드 탐침/단백질 쌍에는 다음이 포함됩니다: F-BAD(1 nM)와 Bcl-XL(6 nM), F-Bax(1 nM)와 Bcl-2(10 nM), F-Bax(1 nM)와 Bcl-W(40 nM), F-NOxa(2 nM)와 Mcl-1(40 nM). 그리고 F-Bax(1 nM)와 Bcl-2-A1(15 nM)가 Bcl-XL에 대한 결합력은 시간해석 형광 잔여 에너지 전송 실험을 통해 측정되었습니다. 1 nM Tb 표시된 anti-His 항체와 ABT-199가 Envision 마이크로 플레이트 리더에서 실온에서 30분 동안 혼합되었습니다. 형광 값은 340/35 nm의 Excition 필터와 520/525 nm(F-BAK) 와 495/510 nm(Tb로 표시된 anti-His 항체)의 발산 필터를 사용하여 측정되었습니다. |
반응 조건 | RT에서 Bcl-2를 30분간 장착한 ABT-199 |
응용 분야 | ABT-199는 BCL-2에 대한 아주 강한 결합력(Ki < 0.010 nM)을 가지고 BCL-XL(Ki = 48 nM)과 BCL-W(Ki = 245 nM)에 대한 결합력은 BCL-2에 비해 세 개의 질량이 낮습니다. |
참고문헌: [1].Souers AJ, Leverson JD,et,al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nat Med. 2013 Feb;19(2):202-8. doi: 10.1038/nm.3048. Epub 2013 Jan 6. PMID: 23291630. | |
| Cas No. | 1257044-40-8 | SDF | |
| Synonyms | GDC 0199, Venetoclax | ||
| Chemical Name | 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-N-[3-nitro-4-(oxan-4-ylmethylamino)phenyl]sulfonyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide | ||
| Canonical SMILES | CC1(CCC(=C(C1)C2=CC=C(C=C2)Cl)CN3CCN(CC3)C4=CC(=C(C=C4)C(=O)NS(=O)(=O)C5=CC(=C(C=C5)NCC6CCOCC6)[N+](=O)[O-])OC7=CN=C8C(=C7)C=CN8)C | ||
| Formula | C45H50ClN7O7S | M.Wt | 868.44 |
| Solubility | ≥ 43.422mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
|
1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 1.1515 mL | 5.7575 mL | 11.5149 mL |
| 5 mM | 0.2303 mL | 1.1515 mL | 2.303 mL |
| 10 mM | 0.1151 mL | 0.5757 mL | 1.1515 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
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