ABT-199 (Synonyms: GDC 0199, Venetoclax)

베네토클랙스 (ABT-199, GDC-0199)는 세포 밖 실험에서 K i가 0.01 nM인 Bcl-2의 선택적 억제제입니다. Bcl-XL과 Bcl-W에 비해 McL-1에 대한 억제 활동이 없으며, 4800배 이상 더 선택적입니다. ^[1]

ABT-199 세포 사멸은 선택적이고 기전 종속적이었으며, BCL2 고위치 상태는 따라서 ABT-199에 민감성을 가지는 잠재적인 예측 마커입니다. BIM 결합은 ABT-199 반응과 관련되어 있으며, BIM의 제거는 ABT-199 감수성 감소로 이어집니다. B세포 유전자의 발현은 ABT-199 감수성 미열에서 풍부하게 나타났지만, 어떤 단일 유전자도 일관된 감수성 및 저항 세포를 구분하지 못합니다. ABT-199 내성 OCI-AML3 세포주에서 CXCL12는 CD44 knockdown으로 폐기된 배아 줄기 세포 핵 전사 인자의 고 수준 발현 비율 증가를 촉진합니다. T-ALL 세포주 LOUCY는 미숙한 T-ALL과 관련된 전사 프로그램을 보여주며, 높은 수준의 BCL-2와 일치하는 in vitro 및 in vivo에서 ABT - 199에 대한 높은 감수성을 나타내었습니다. 게다가, 다양한 항암제와 협력적 치료 효과를 보였습니다. 게놈 와이드 CRISPR 노크아웃 스크린을 수행하고 ABT-199 내성 AML 세포에서 미토콘드리아 번역에 관여하는 유전자의 비활성화가 감수성을 회복시켰음을 발견했습니다. 리보솜을 대상으로 하는 항생제인 tedizolid 및 doxycycline 등 미토콘드리아 단백질 합성의 약물적 억제는 효과적으로 ABT-199 내성을 극복합니다.

VU661013은 새로운, 강력하고 선택적인 MCL1 억제제입니다. VU661013은 AML 마우스 모델에서 ABT-199와 안전하게 병용하여 시너지를 나타냈습니다^[3]. ABT-199와 5-Aza는 vitro에서 AML 세포를 죽이기 위해 협력하며 vivo에서 조합 항암 활동을 나타냅니다^[5]. ABT-199 단독 및 병용 치료는 중성구 감소, 감염 및 위장 독성 효과가 가장 일반적인 부작용으로 잘 견딜 수 있습니다^[2].

References:
[1]: Souers AJ, Leverson JD, et,al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nat Med. 2013 Feb;19(2):202-8. doi: 10.1038/nm.3048. Epub 2013 Jan 6. PMID: 23291630.
[2]: Ramsey HE, Fischer MA, et,al. A Novel MCL1 Inhibitor Combined with ABT-199 Rescues ABT-199-Resistant Acute Myelogenous Leukemia. Cancer Discov. 2018 Dec;8(12):1566-1581. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0140. Epub 2018 Sep 5. PMID: 30185627; PMCID: PMC6279595.
[3]: Bi C, Zhang X, et,al. Inhibition of 4EBP phosphorylation mediates the cytotoxic effect of mechanistic target of rapamycin kinase inhibitors in aggressive B-cell lymphomas. Haematologica. 2017 Apr;102(4):755-764. doi: 10.3324/haematol.2016.159160. Epub 2017 Jan 19. PMID: 28104700; PMCID: PMC5395116.
[4]: Gupta VA, Barwick BG, et,al. ABT-199 sensitivity in multiple myeloma is associated with B-cell gene expression. Blood. 2021 Jul 1;137(26):3604-3615. doi: 10.1182/blood.2020007899. PMID: 33649772; PMCID: PMC8462405.
[5]: Jin S, Cojocari D, et,al. 5-Azacitidine Induces NOXA to Prime AML Cells for ABT-199-Mediated Apoptosis. Clin Cancer Res. 2020 Jul 1;26(13):3371-3383. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1900. Epub 2020 Feb 13. PMID: 32054729.
[6]: Sharon D, Cathelin S, et,al. Inhibition of mitochondrial translation overcomes ABT-199 resistance in AML through activation of the integrated stress response. Sci Transl Med. 2019 Oct 30;11(516):eaax2863. doi: 10.1126/scitranslmed.aax2863. PMID: 31666400.
[7]: Yu X, Munoz-Sagredo L, et,al. CD44 loss of function sensitizes AML cells to the BCL-2 inhibitor ABT-199 by decreasing CXCL12-driven survival cues. Blood. 2021 Sep 23;138(12):1067-1080. doi: 10.1182/blood.2020006343. PMID: 34115113.