Imatinib Mesylate (STI571)

Imatinib Mesylate (STI571)은 Bcr-Abl, c-Kit, PDGFR에 대한 IC₅₀ 값이 각각 0.6μM, 0.1μM, 0.1μM인 경구 투여가 가능한 다중 표적 억제제이다. 티로신 키나제 Bcr-Abl은 만성 골수성 백혈병 (CML)의 거의 모든 사례의 전체 질병 과정에 존재한다[2]. Imatinib Mesylate는 만성 골수성 백혈병과 위장관 기질종양을 치료하기 위해 사용된다[3].

체외 실험에서 Imatinib Mesylate (10μM)을 T 세포와 1시간 동안 공동 배양하면 Lck, ERK 1/2, Rb 단백질의 인산화가 감소하고 사이클린 D3와 활성화된 핵 전사 인자 κB (NF-κB)의 수준이 감소한다 [4]. Imatinib Mesylate의 다양한 농도 (10, 100, 1000, 10000ng/mL)를 PRI-2191과 결합해서 인간 폐 선암 A549 세포를 96시간 동안 처리하였다. 각 세포 그룹의 증식 곡선을 비교한 결과는 세포 증식의 억제는 누적 효과를 보였고 둘 다 시너지 효과가 있었다 [5].

체내 실험에서 Imatinib Mesylate (50mg/kg/일; 복강 주사)는 허혈/재관류 손상 (IRI)를 유도한 쥐 모델에서 허혈 모델링 20분 전에 투여되었을 때 백혈구 인터킨 (IL)-10 수준을 현저하게 높였고 혈관 내피세포 (VEC)의 발현을 안정화하고 pCrkL을 억제하였다 [6]. Imatinib Mesylate (75mg/kg/일; 19일; 복강 주사)와 비타민D3 유사체 PRI-2191을 조합해서 쥐의 종양 조직에서 VEGF의 발현을 하향 조절하고 p53을 저향 조절하고 Bcl-2를 하형 조절해서 종양 성장을 현저하게 억제하였다 [5].

References:
[1] Buchdunger E, Zimmermann J, Mett H, et al. Selective inhibition of the platelet-derived growth factor signal transduction pathway by a protein-tyrosine kinase inhibitor of the 2-phenylaminopyrimidine class [retracted in: Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Sep 29;95(20):12069.
[2] Druker B J, Sawyers C L, Kantarjian H, et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(14): 1038-1042. 
[3] Tibullo D, Giallongo C, La Cava P, et al. Effects of imatinib mesylate in osteoblastogenesis[J]. Experimental hematology, 2009, 37(4): 461-468.
[4] Dietz A B, Souan L, Knutson G J, et al. Imatinib mesylate inhibits T-cell proliferation in vitro and delayed-type hypersensitivity in vivo[J]. Blood, 2004, 104(4): 1094-1099.
[5] Maj E, Filip-Psurska B, Świtalska M, Kutner A, Wietrzyk J. Vitamin D Analogs Potentiate the Antitumor Effect of Imatinib Mesylate in a Human A549 Lung Tumor Model. Int J Mol Sci. 2015 Nov 13;16(11):27191-207.
[6] Tanaka S, Chen-Yoshikawa TF, Kajiwara M, Menju T, Ohata K, Takahashi M, Kondo T, Hijiya K, Motoyama H, Aoyama A, Masuda S, Date H. Protective Effects of Imatinib on Ischemia/Reperfusion Injury in Rat Lung. Ann Thorac Surg. 2016 Nov;102(5):1717-1724.