PYR-41

PYR-41은 IC50 값이 10μM 미만이고 E2와 E3에 미미한 영향을 미치는 비가역적이고 세포 투과성이 있는 유비퀴틴 활성화 효소 E1의 억제제이다. PYR-41은 E1의 시스테인 잔기에 선택적이고 비가역적으로 결합해서 유비퀴틴과 E1 사이의 티오에스터 결합 형성을 효과적으로 차단해서 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 상류 활성을 억제한다[3].

체외 실험에서 PYR-41 (5μM)로 30분 동안 예처리한 수상돌기세포는 앙지오텐신 II에 의해 유도된 IL-12, TNF-α, IL-6 사이토카인 수준의 증가를 현저하게 줄였다[4]. MCF-7 유방암 세포를 PYR-41 (1μM)으로 처리하면 17β-에스트라디올(E2)에 의해 유도된 AKT와 p38/MAPK 인산화의 급격한 증가를 억제하고 E2가 MCF-7 세포 집락 형성에 미치는 증식 효과를 억제하였다[5].

체내 실험에서 PYR-41 (5mg/kg)을 정맥 주사한 패혈증 쥐는 10일 생존률을 현저하게 향상시켰다(42%에서 83%로), 혈청 중에서 염증 유발 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-6)과 기관 손상 마커(AST, ALT, LDH)의 수준을 현저하게 감소시켰고 폐 조직에서 폐 형태를 현저하게 개선하고 과아황산염 활성, 세포 사멸 그리고 시스테인-3 활성을 감소시켰다[6]. 복강내 투여를 통해 PYR-41 (5, 10mg/kg)을 앙지오텐신 II 유도 심장 구조 개조 생쥐에게 투여하면 앙지오텐신 II 유도 고혈압, 심장 비대, 섬유화, 산화 스트레스, 염증을 용량 의존적으로 현저하게 감소시키고 심장 기능을 개선하였다[7].

References:
[1] Yang Y, Kitagaki J, Dai R M, et al. Inhibitors of ubiquitin-activating enzyme (E1), a new class of potential cancer therapeutics[J]. Cancer research, 2007, 67(19): 9472-9481.
[2] Yoshida K, Kang W, Nakamura A, et al. Ubiquitin-activating enzyme E1 inhibitor PYR-41 retards sperm enlargement after fusion to the egg[J]. Reproductive Toxicology, 2018, 76: 71-77.
[3] Ungermannova D, Parker S J, Nasveschuk C G, et al. Identification and mechanistic studies of a novel ubiquitin E1 inhibitor[J]. Journal of biomolecular screening, 2012, 17(4): 421-434.
[4] Chen C, Meng Y, Wang L, et al. Ubiquitin‐activating enzyme E 1 inhibitor PYR 41 attenuates angiotensin II‐induced activation of dendritic cells via the Iκ B a/NF‐κ B and MKP 1/ERK/STAT 1 pathways[J]. Immunology, 2014, 142(2): 307-319.
[5] Pesiri V, Totta P, Marino M, et al. Ubiquitin‐activating enzyme is necessary for 17β‐estradiol‐induced breast cancer cell proliferation and migration[J]. Iubmb Life, 2014, 66(8): 578-585.
[6] Matsuo S, Sharma A, Wang P, et al. PYR-41, a ubiquitin-activating enzyme E1 inhibitor, attenuates lung injury in sepsis[J]. Shock, 2018, 49(4): 442-450.
[7] Shu Q, Lai S, Wang X M, et al. Administration of ubiquitin-activating enzyme UBA1 inhibitor PYR-41 attenuates angiotensin II-induced cardiac remodeling in mice[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2018, 505(1): 317-324.