9-ING-41 bloquea la enzima GSK-3β de forma muy potente y selectiva. Su IC50 se sitúa en 0.71μM[1]. Mira, este compuesto actúa sobre la vía NF-κB. Consigue bloquear la expresión de sus moléculas reguladas. Destacan la ciclina D1, la proteína Bcl-2, la XIAP y la Bcl-XL[2]. 9-ING-41 permite ajustar los niveles de las citoquinas. También potencia la capacidad letal de las células NK y los linfocitos T contra los tumores[3].
Después de 72 horas de exposición al fármaco. El crecimeinto de las líneas VAESBJ , G402 e IB112 se frena en gran medida. Sus valores de IC50 son 0.2271μM, 0.1741μM y 0.3210μM[4]. Pero bueno, usar 1μM de 9-ING-41 durante tres días. Provoca muerte celular programada en las SUDHL-4. Al mismo tiempo ralentiza su mulñtiplicación. La actividad de las Caspase 3/7 también sube de forma marcada[5]. Pues bien, esa misma concentración de 1μM durante 24 horas. Detiene el ciclo de división de las células T24. Y reduce la cantidad de las moléculas protectoras Bcl-2 y XIAP[6].
Se aplican inyecciones intraperitoneales tres veces por semana. La dosis de 20mg/kg, durante cuarto semanas seguidas. Logra frenar el desarrollo tumoral en modelos con implante de células 786-O[7]. La verdad es que, administrar 30mg/kg/día por vía intraperitoneal durante siete días. Ralentiza el avance de la fibrosis pulmonar en ratones. La enfermedad se origina por TGF-β y bleomicina. Y el compuesto también disminuye la acumulación de colágeno en los tejidos [8].
References:
[1] Gaisina I N, Gallier F, Ougolkov A V, et al. From a natural product lead to the identification of potent and selective benzofuran-3-yl-(indol-3-yl) maleimides as glycogen synthase kinase 3β inhibitors that suppress proliferation and survival of pancreatic cancer cells[J]. Journal of medicinal chemistry, 2009, 52(7): 1853-1863.
[2] Park R, Coveler A L, Cavalcante L, et al. GSK-3β in pancreatic cancer: Spotlight on 9-ING-41, its therapeutic potential and immune modulatory properties[J]. Biology, 2021, 10(7): 610.
[3] Huntington K E, Zhang S, Carneiro B A, et al. GSK3β inhibition by small molecule 9-ING-41 decreases VEGF and other cytokines, and boosts NK and T cell-mediated killing of colorectal tumor cells[J]. Cancer Research, 2021, 81(13_Supplement): 2676-2676.
[4] Verbeke S, Perret R, Chaire V, et al. GSK3-beta as a candidate therapeutic target in soft tissue sarcomas[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 202.
[5] Karmali R, Chukkapalli V, Gordon L I, et al. GSK-3β inhibitor, 9-ING-41, reduces cell viability and halts proliferation of B-cell lymphoma cell lines as a single agent and in combination with novel agents[J]. Oncotarget, 2017, 8(70): 114924.
[6] Kuroki H, Anraku T, Kazama A, et al. 9-ING-41, a small molecule inhibitor of GSK-3beta, potentiates the effects of anticancer therapeutics in bladder cancer[J]. Scientific reports, 2019, 9(1): 19977.
[7] Pal K, Cao Y, Gaisina I N, et al. Inhibition of GSK-3 induces differentiation and impaired glucose metabolism in renal cancer[J]. Molecular cancer therapeutics, 2014, 13(2): 285-296.
[8] Jeffers A, Qin W, Owens S, et al. Glycogen synthase kinase-3β inhibition with 9-ING-41 attenuates the progression of pulmonary fibrosis[J]. Scientific Reports, 2019, 9(1): 18925.