LY2606368,un inhibidor de CHK1 competitivo con ATP,se encuentra actualmente en etapa clínica con un Ki de 0,9 nM y un IC50 de <1 nM. LY2606368 inhibe CHK2 (IC50=8 nM) y RSK1 (IC50=9 nM)[2].
El tratamiento de las células con LY2606368 da como resultado la rápida aparición de roturas de ADN bicatenario positivas para TUNEL y pH2AX en la población de la apoptosis por el inhibidor de caspasas Z-VAD-FMK notuvo ningún efecto sobre la fragmentación cromosómica,lo que indica que LY2606368 causa una catástrofe de replicación[1].LY2606368 desencadenaron daños en el ADN en fase S,como pH2AX(S139) y las células de tinción positivas para TUNEL aumentaron significativamente en las células en fase S.LY2606368 también requiere CDC25A y CDK2 para desencadenar daños en el ADN.Además,LY2606368 causa una catástrofe de replicación[1].En las células de osteosarcoma primario derivadas de pacientes,LY2606368 por sí sola da como resultado una supervivencia clonogénica fuertemente reducida a bajas concentraciones nanomolares y actúa afectando la progresión del ciclo celular,la inducción de la apoptosis y la inducción de la rotura del ADN bicatenario a concentraciones que está muy por debajo de las concentraciones plasmáticas clínicamente tolerables y seguras[3].Investigar el efecto combinado del inhibidor de Chk1 LY2606368 y los fármacos antitumorales (GRM y S1) en la línea celular de cáncer d epáncreas SUIT 2.Una combinación de LY2606368 y GS mostró una inducción efectiva de apoptosis[4]. Las líneas celulares HGSOC también fueron sensibles a la LY2606368,asociada con la inducción de daño en el ADN y el estrés de replicaión.LY2606368 también sensibilizó estas líneas celulares a la inhibición de PARP y comprometió tanto la reparación de HR como la eatabilidad de la horquilla de replicación5]. BRCAwt HGSOC desarrolla resistencia a la monoterapia LY2606368 a través de un retraso prolongado de G2 inducido por una menor actividad de CDK1/CiclinaB1,evitando así que las células sufran una catástrofe mitótica y la muerte celular[6]. Se encontró que los inhibidores de PLK1 o CHEK1(BI-2536 o LY2606368) ejercen un efecto anticancerígeno superior contra líneas celulares a bajas concentraciones nanomolares e inducen la detención del ciclo celular[7].
Se observó hasta un 72,3% de inhhibición del crecimiento tumoral en las tres dosis de LY2606368 probadas,y los ratones no perdienron más del 3% de su peso corporal,lo que indica que LY2606368 fue bien tolerado en cualquier grupo de tratamiento.Además,el recrecimiento del tumor due lento en el grupo de dosis más alta durante el período de recuperación de 28 días,lo que indica una respuesta tumoral duradera a LY2606368[1].
References:
[1]: King C, Diaz HB,et,al. Barda D, Marshall MS. LY2606368 Causes Replication Catastrophe and Antitumor Effects through CHK1-Dependent Mechanisms. Mol Cancer Ther. 2015 Sep;14(9):2004-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-1037. Epub 2015 Jul 3. PMID: 26141948.
[2]: Yin Y, Shen Q, et,al. Chk1 inhibition potentiates the therapeutic efficacy of PARP inhibitor BMN673 in gastric cancer. Am J Cancer Res. 2017 Mar 1;7(3):473-483. PMID: 28401005; PMCID: PMC5385637.
[3]: Heidler CL, Roth EK, et,al. Prexasertib (LY2606368) reduces clonogenic survival by inducing apoptosis in primary patient-derived osteosarcoma cells and synergizes with cisplatin and talazoparib. Int J Cancer. 2020 Aug 15;147(4):1059-1070. doi: 10.1002/ijc.32814. Epub 2019 Dec 19. PMID: 31782150; PMCID: PMC7384073.
[4]: Morimoto Y, Takada K, et,al. Prexasertib increases the sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine and S?1. Oncol Rep. 2020 Feb;43(2):689-699. doi: 10.3892/or.2019.7421. Epub 2019 Nov 28. PMID: 31789403.
[5]: Parmar K, Kochupurakkal BS, et,al. The CHK1 Inhibitor Prexasertib Exhibits Monotherapy Activity in High-Grade Serous Ovarian Cancer Models and Sensitizes to PARP Inhibition. Clin Cancer Res. 2019 Oct 15;25(20):6127-6140. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0448. Epub 2019 Aug 13. PMID: 31409614; PMCID: PMC6801076.
[6]: Nair J, Huang TT, et,al. Resistance to the CHK1 inhibitor prexasertib involves functionally distinct CHK1 activities in BRCA wild-type ovarian cancer. Oncogene. 2020 Aug;39(33):5520-5535. doi: 10.1038/s41388-020-1383-4. Epub 2020 Jul 9. PMID: 32647134; PMCID: PMC7426265.
[7]: Yoshida K, Yokoi A, et,al. Aberrant Activation of Cell-Cycle-Related Kinases and the Potential Therapeutic Impact of PLK1 or CHEK1 Inhibition in Uterine Leiomyosarcoma. Clin Cancer Res. 2022 May 13;28(10):2147-2159. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0100. PMID: 35302600.