AZD8055

AZD8055 es un nuevo inhibidor de mTOR competitivo con ATP con un IC₅₀ of 0.8 nmol/L y un K_i of 1.3 nmol/L^[1]. mTOR es una serina/treonima quinasa,y AZD8055 es un potente inhibidor dual de mTORC1/mTORC2^[2]. AZD8055 inhibe significativamente la fosforilación de Akt^Ser473 e induce la apoptosis^[3].

In vitro, AZD8055 (5 nmol/L) dio lugar a una inhibición del 70% al 80% de p70S6K en las células MCF-7 y HEK . AZD8055 también inhibido una variedad de las células cancerosas (inducidas U87MG, BT474c, A549, Calu-3, LoVo, SW620 , PC3 y MES-SA, etc.) muestran una actividad anticancerígena obvia^[1]. AZD8055 (0.1 y 1uM) inhibe significativamente la actividad de mTORC1 y mTORC2, inhibiendo así la fosforilación de Akt^Ser473 en las líneas celulares de neuroblastoma humano,y también inhibe el crecimiento celular in vitro al inducir autofagia,apoptosis y detención del ciclo celulas^[2]. El IC₅₀ de AZD8055 contra de laringe son: UM-SCC-98 (~40μM), UM-SCC-12 (~23μM), y UM-SCC-11A (~8μM) ^[4].

In vivo,se inyectó AZD8055 (5 mg/kg) por vía intraperitoneal cada dos días para los ratones modelo de xenoinjerto durante ocho veces en total,lo que inhibió el crecimiento tumoral y no tuvo los efectos adversos obvios sobre el peso corporal de los ratones^[2].La inyección intraperitoneal de AZD8055 (10 mg/kg) en los ratones aumenta transitoriamente los niveles de insulina plasmática 3 veces,induce resistencia a la insulina en los ratones y afecta la señalización de mTOR en los tejidos sensibles a la insulina.También provoca un aumento de la oxidación d elípidos y la intolerancia a la glucosa^[5]. El tratamiento oral de los ratones PTEN^+/−LKB1^+/hypo con AZD8055 (20mg/kg) durante 42 días indujo una reducción de aproximadamente el 40% en el volumen tumoral y simultáneamente ablacionó la fosforilación de las proteínas quinasas AKT,S6K y SGK^[6].

References:
[1] Chresta CM, et al. AZD8055 is a potent, selective, and orally bioavailable ATP-competitive mammalian target of rapamycin kinase inhibitor with in vitro and in vivo antitumor activity. Cancer Res, 2010, 70(1), 288-298.
[2] Xu D Q , Toyoda H , Yuan X J ,et al.Anti-tumor effect of AZD8055 against neuroblastoma cells in vitro and in vivo[J].Experimental Cell Research, 2018, 365(2).
[3] Kawata T, Tada K, Kobayashi M, et al. Dual inhibition of the mTORC 1 and mTORC 2 signaling pathways is a promising therapeutic target for adult T‐cell leukemia[J]. Cancer science, 2018, 109(1): 103-111.
[4] Gobin C, Chang M, Lattimore C C, et al. Exploring the association between miR-9-5p levels and the mTORC1/mTORC2 pathway in laryngeal cancer cell lines[J]. Cancer Research, 2024, 84(6_Supplement): 5696-5696.
[5] Kleinert M, Sylow L, Fazakerley D J, et al. Acute mTOR inhibition induces insulin resistance and alters substrate utilization in vivo[J]. Molecular metabolism, 2014, 3(6): 630-641.
[6] Garcia-Martinez J M, Wullschleger S, Preston G, et al. Effect of PI3K-and mTOR-specific inhibitors on spontaneous B-cell follicular lymphomas in PTEN/LKB1-deficient mice[J]. British journal of cancer, 2011, 104(7): 1116-1125.