Fingolimod (FTY720) HCl

Fingolimod (FTY720) HCl,un agente inmunosupresor,generalmente utilizado en el tratamiento de la esclerosis múltiple,tanbién tiene las acciones anticancerígenas y puede actuar como HDACi(inhibidores de la histona desacetilasa)[1].

In vitro, Fingolimod a 7.5 o 10 µM,inducido una reducción significativa de la viabilidad celular en los cultivos de D283 y DAOY,también condujo a una aumento significativo en los niveles de H3 acetilado[1]. In vitro, Fingolimod mostró los efectos antiproliferativos citotócicos contra las células de cáncer de próstata dependientes e indenpendientes de andrógenos con IC50 que oscilaron entre 3.0 ± 0.3 to 6.8 ± 1.7 µM[2].La exposición de los linfocitos T de Jurkat a Fingolimod suprimió la ampitud de la corriente K+ del retificador retardado (IK (DR)) de una manera dependiente del tiempo y la concentración con un valor de IC50 de 1,51 µM[3]. Fingolimod redujo la proliferación y viabilidad de todas las líneas celulares Ph(+) y Ph(-) y las muerstra de pacientes con valores IC50 para una viabilidad entre 5,3 y 7,9 µM[4]. Fingolimod suprimió diferencialmente la viabilidad de las líneas celulares OSCC SCC4, SCC25, y SCC2095 con valores de IC50 de 6.1, 6.3, y 4.5 µM, respectivamente[5].

In vivo,los ratones de tipo salvaje E13 C57BL/6 tratados con 1 mg/kg aumentaron significativamente la supervivencia de las neuronas DCX+ en DG (circunvolución dentada) y SVA (la zona subventricular) 4 semanas después de la irradiación,así como un ligero aumento de las céluas proliferantes[6]. In vivo, los ratones 5xFAD fueron tratados con 1 mg/kg/día de fingolimod disminuyó tanto los recuentos de linfocitos en snagre periférica como los niveles de Aβ en el cerebro,pero los tratados con 0,03 mg/kg/día mejoraron la memoria,disminuyeron la activación de la microglía y los astrocitos cerebreles,y restauraron los niveles hipocampales de GABA y gilcerofosfocolina sin efecto sobre los recuentos de linfocitos circulantes[7]. In vivo, los ratones C57BL/6JOlaHsd fueron trtados con 0,5 mg/kg de fingolimod que aumentó el tamaño de la lesión(accidente cerebrovascular) pero disminuyó la atrofia cerebral ipsilateral en los ratones más jóvenes,sin un efecto sobre los resultados conductuales[8].

References:
[1] Perla AS, et al. Fingolimod (Fingolimod) reduces viability and survival and increases histone H3 acetylation in medulloblastoma cells. Pediatr Hematol Oncol. 2020 Mar;37(2):170-175.
[2] Allam RM, et al. Fingolimod interrupts the cross talk between estrogen metabolism and sphingolipid metabolism within prostate cancer cells. Toxicol Lett. 2018 Jul;291:77-85.
[3] Chang WT, et al. Actions of Fingolimod (Fingolimod), a Sphingosine-1-Phosphate Receptor Modulator, on Delayed-Rectifier K+ Current and Intermediate-Conductance Ca2+-Activated K+ Channel in Jurkat T-Lymphocytes. Molecules. 2020 Oct 2;25(19):4525.
[4] Wallington-Beddoe CT, et al. Fingolimod produces caspase-independent cell death of acute lymphoblastic leukemia cells. Autophagy. 2011 Jul;7(7):707-15.
[5] Bai LY, et al. Fingolimod Induces Autophagy-Associated Apoptosis in Human Oral Squamous Carcinoma Cells, in Part, through a Reactive Oxygen Species/Mcl-1-Dependent Mechanism. Sci Rep. 2017 Jul 17;7(1):5600.
[6] Metzdorf J, et al. Fingolimod for Irradiation-Induced Neurodegeneration. Front Neurosci. 2019 Jul 9;13:699.
[7] Carreras I, et al. Dual dose-dependent effects of fingolimod in a mouse model of Alzheimer's disease. Sci Rep. 2019 Jul 29;9(1):10972.
[8] Diaz Diaz AC, et al. Preclinical Evaluation of Fingolimod in Rodent Models of Stroke With Age or Atherosclerosis as Comorbidities. Front Pharmacol. 2022 Jul 13;13:920449.