DS18561882 ist ein neuartiger, oral-aktiver, spezifischer Inhibitor der Methylentetrahydrofolat-Dehydrogenase(MTHFD2) mit einem IC50-Wert von 0.0063 μM[1].
DS18561882(0-10 μM; 72 Stunden) hemmt spezifisch die MTHFD2-Aktivität und induziert einen Zellzyklusarrest in HCC38-Brustkrebszellen, induziert aber keinen Zelltod. Die kombinierte Behandlung von Chk1-Inhibitor und DS18561882 induziert synergistisch Apoptose[2]. DS18561882(50 µM; 5 Tage) zusammen mit Pemetrexed erhöhte die Antitumorempfindlichkeit und bot therapeutische Vorteile bei der Behandlung von Lungenadenokarzinomzellen(LUAD)[3].
DS18561882(orale Verabreichung; 30, 100 oder 300 mg/kg; zweimal täglich) hemmte das Tumorwachstum bei MDA-MB-231luc-Tumormäusen dosisabhängig, und der Tumor wurde bei einer Dosis von 300 mg/kg vollständig unterdrückt[1]. DS18561882(100mg/kg; p.o.) kann das Fortschreiten von kastrationsresistentem Prostatakrebs(CRPC) signifikant verlangsamen, der durch eine erhöhte PPFIA4-Expression verursacht wird[4].
[1]. Kawai J, Toki T, et,al. Discovery of a Potent, Selective, and Orally Available MTHFD2 Inhibitor (DS18561882) with in Vivo Antitumor Activity. J Med Chem. 2019 Nov 27;62(22):10204-10220. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b01113. Epub 2019 Nov 18. PMID: 31638799.
[2]. Lee J, Chen X, et,al. A novel oral inhibitor for one-carbon metabolism and checkpoint kinase 1 inhibitor as a rational combination treatment for breast cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2021 Dec 20;584:7-14. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.11.001. Epub 2021 Nov 2. PMID: 34753066.
[3]. Zhao R, Feng T, et,al. PPFIA4 promotes castration-resistant prostate cancer by enhancing mitochondrial metabolism through MTHFD2. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Apr 5;41(1):125. doi: 10.1186/s13046-022-02331-3. PMID: 35382861; PMCID: PMC8985307.